二硫健交聯(lián)的海藻酸鈉水凝膠及納米凝膠的研究.pdf

1、二硫鍵是兩個巰基氧化形成的共價鍵，它與巰基之間的轉(zhuǎn)化過程是可逆的，即巰基可被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也可被還原斷裂成兩個巰基。采用氧氣作為氧化劑使巰基交聯(lián)可避免反應過程中有毒交聯(lián)劑的引入，且反應條件溫和、純化簡單。巰基交聯(lián)形成的二硫鍵能在結(jié)腸還原性環(huán)境中發(fā)生斷裂或能響應細胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽發(fā)生斷裂[1]，因此，基于二硫鍵交聯(lián)的靶向傳遞藥物載體的研究成為人們關(guān)注的焦點。本文以海藻酸鈉為原料，分別制備了二硫鍵交聯(lián)的水凝膠及納米凝膠，并對其相

2、關(guān)性能進行了研究。主要工作和結(jié)論如下：
　　 (1)以海藻酸鈉為原料，制備了二硫鍵交聯(lián)的水凝膠，對其結(jié)構(gòu)進行了紅外表征，并研究了其相關(guān)物理性能、還原響應性和pH敏感性。
　　 通過海藻酸鈉與對巰基苯胺反應制備了巰基化海藻酸鈉，其水溶液在室溫下經(jīng)氧氣氧化交聯(lián)形成凝膠，該凝膠具有良好的還原響應性和pH敏感性。采用此方法制備海藻酸鈉水凝膠可克服物理交聯(lián)或其它化學交聯(lián)的諸多不足，并可實現(xiàn)藥物的原位負載。
　　 (2)研究

3、了二硫鍵交聯(lián)海藻酸鈉水凝膠的溶脹動力學。
　　 凝膠在pH≤4.0的酸性介質(zhì)中的溶脹過程出現(xiàn)過溶脹現(xiàn)象，即在初始溶脹階段凝膠快速溶脹達最大值，然后消溶脹至平衡。此現(xiàn)象可歸因于質(zhì)子化的羧基之間產(chǎn)生氫鍵弱相互作用，形成物理交聯(lián)。凝膠在酸性介質(zhì)中的過溶脹效應遵循Díez-Pena等提出的動力學模型。當凝膠在pH≥5.0的介質(zhì)中時，其直接溶脹至平衡，過溶脹效應消失。這可歸因于凝膠網(wǎng)絡(luò)中的羧基完全離子化，氫鍵不能形成。此時的溶脹過程遵循S

4、chott二級溶脹動力學方程。
　　 (3)以牛血清蛋白(BSA)為模型藥物研究了二硫鍵交聯(lián)的海藻酸鈉載藥水凝膠在pH2.2、pH7.4和10mM GSH，pH7.4的緩沖溶液中的藥物釋放行為，考察了凝膠組成、介質(zhì)pH值及GSH對藥物釋放的影響。
　　 凝膠在pH2.2緩沖溶液中由于氫鍵作用使網(wǎng)絡(luò)收縮，導致大分子BSA難以溶出，釋放率較低；在pH7.4緩沖溶液中，由于羧基離子化產(chǎn)生的離子問排斥作用使凝膠網(wǎng)絡(luò)溶脹，釋放率增

5、加；在10mM GSH，pH7.4的緩沖溶液中，由于二硫鍵被劈開使凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)瓦解，與在不含GSH的緩沖溶液中的釋放率相比，釋放率顯著增加。
　　 (4)制備了二硫鍵交聯(lián)的海藻酸鈉納米凝膠，并對納米凝膠的穩(wěn)定性、還原響應性和pH敏感性進行了研究。
　　 用高碘酸鈉氧化海藻酸鈉制備了雙醛海藻酸鈉，然后再與對巰基苯胺經(jīng)還原胺化反應制備了巰基化海藻酸鈉，巰基化海藻酸鈉具有兩親性，在水溶液中能自組裝形成納米粒子，其中巰基苯胺部分

6、因疏水相互作用形成核，親水性海藻酸鈉在疏水微區(qū)外形成殼，透射電鏡證實制備的納米凝膠具有核殼結(jié)構(gòu)，且形態(tài)規(guī)整，粒徑比較均一。
　　 動態(tài)光散射結(jié)果顯示制備的納米凝膠在不含還原性物質(zhì)的水溶液中具有較好的穩(wěn)定性；在低濃度(10μM)GSH溶液中，其粒徑大小及分布幾乎不變；而在較高濃度(10mM)GSH溶液中，粒徑變大，分布變寬。在較低pH的緩沖溶液中，納米凝膠粒徑較小，而在較高pH的緩沖溶液中，粒徑增大。
　　 采用此方法制備

7、納米凝膠避免了交聯(lián)劑的使用，且交聯(lián)過程中無副產(chǎn)物產(chǎn)生；由于二硫鍵的可還原性，可將該納米凝膠用于靶向特殊部位(如結(jié)腸、細胞內(nèi))的藥物傳遞載體；納米凝膠表面有大量羧基的存在，這為連接配體提供了位點，對開發(fā)不同靶向的給藥系統(tǒng)具有重要價值。
　　 (5)以5-氨基水楊酸(5-ASA)為模型藥物，研究了二硫鍵交聯(lián)的海藻酸鈉載藥納米凝膠在模擬胃腸道環(huán)境的緩沖溶液中的藥物釋放行為。
　　 納米凝膠在不含GSH的緩沖溶液中的藥物釋放隨介