2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的最主要疾病之一,長(zhǎng)期以來(lái)除了手術(shù)治療、放療以外,化療是最重要的治療手段。然而,由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性降低以及多藥耐藥的產(chǎn)生,往往導(dǎo)致化療的效果不佳甚至失敗。尋找全新途徑增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物的敏感性,克服MDR,成為腫瘤化學(xué)治療的當(dāng)務(wù)之急。細(xì)胞膜作為細(xì)胞的天然屏障是阻礙化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的主要因素,而膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用使化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞變得更加困難。若能采取適宜的手段突破細(xì)胞膜屏障使化療藥物快

2、速地以高濃度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),將削弱腫瘤細(xì)胞的外排作用,從而大大增強(qiáng)化療藥物的藥理作用,使腫瘤細(xì)胞在尚未產(chǎn)生耐藥性之前而死亡。本文的目的是研究能夠在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中自組裝形成環(huán)肽納米管跨膜通道,考察其介導(dǎo)小分子抗腫瘤藥物跨人工脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的情況,以及評(píng)價(jià)該介導(dǎo)作用對(duì)于腫瘤細(xì)胞和實(shí)體瘤的抑制效果。
   本文主要內(nèi)容包括:環(huán)肽合成和環(huán)肽納米管制備與表征、環(huán)肽納米管介導(dǎo)小分子藥物跨人工脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)、環(huán)肽納米管介導(dǎo)的5-氟尿嘧啶跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)

3、、環(huán)肽納米管介導(dǎo)5-氟尿嘧啶跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的體外抗腫瘤細(xì)胞活性和S180實(shí)體瘤小鼠體內(nèi)抑瘤活性的考察、環(huán)肽納米管分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。
   根據(jù)目標(biāo)環(huán)肽cyclo[-(Trp-D-Leu)14-Gln-D-Leu-]的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì),采取了先固相法合成前體線型肽,再液相環(huán)合制備環(huán)肽的兩步法策略。合成的環(huán)肽純度>95%,總收率30~35%,通過(guò)HPLC、LC/MS、1H-NMR等手段驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)。在成功合成環(huán)肽的基礎(chǔ)上,在溶液條件下制備

4、了環(huán)肽納米管的針狀或短棒狀結(jié)晶。
   納米管內(nèi)部管道區(qū)域呈親水性,能使水溶性小分子物質(zhì)通過(guò),而其外壁性質(zhì)取決于環(huán)肽氨基酸殘基的性質(zhì)。環(huán)肽cyclo[-(Trp-D-Leu)4-Gln-D-Leu-]主要由疏水性氨基酸組成,因此該環(huán)肽形成的納米管外壁具有很強(qiáng)的親脂性,能夠嵌入脂質(zhì)膜中形成跨膜通道。本文制備了5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、順鉑和阿糖胞苷的大單室脂質(zhì)體,考察了環(huán)肽在脂質(zhì)體膜上自組裝形成納米管后介導(dǎo)這四種藥物的跨膜

5、轉(zhuǎn)運(yùn)情況。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)研究表明,環(huán)肽納米管能夠介導(dǎo)小分子親水性藥物通過(guò)其水性孔道實(shí)現(xiàn)跨人工脂質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn),而藥物的分子大小是影響其轉(zhuǎn)運(yùn)速率以及能否被轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素。比納米管范德華內(nèi)徑小的5-FU、替加氟、順鉑能夠被轉(zhuǎn)運(yùn),而較大的阿糖胞苷則無(wú)法轉(zhuǎn)運(yùn)。5-FU、替加氟、順鉑的一級(jí)速率常數(shù)(k)和90 min累計(jì)轉(zhuǎn)運(yùn)百分率與環(huán)肽的加入量呈正相關(guān),曲線擬合的結(jié)果證實(shí)環(huán)肽納米管介導(dǎo)小分子藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)符合一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)特征,其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不同于藥物載體介導(dǎo)

6、的非線性動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)。5(6)-羧甲基熒光素脂質(zhì)體的膜通透性實(shí)驗(yàn)則證實(shí)了環(huán)肽納米管與脂質(zhì)膜的作用機(jī)制不是破壞膜結(jié)構(gòu)的完整性,而是嵌入脂質(zhì)膜雙分子層形成水性的孔道而發(fā)揮其介導(dǎo)小分子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。
   在人工脂質(zhì)膜的研究基礎(chǔ)上,選取了BEL7402和Hela兩種腫瘤細(xì)胞來(lái)考察環(huán)肽在細(xì)胞膜上自組裝形成納米管后對(duì)5-FU抗腫瘤活性的影響。BEL7402和Hela細(xì)胞的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)顯示在環(huán)肽納米管的介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)下,兩種細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感

7、性均有了不同程度的提高。該結(jié)果同時(shí)說(shuō)明環(huán)肽納米管介導(dǎo)小分子藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的協(xié)同作用機(jī)制是沒(méi)有細(xì)胞選擇性的。細(xì)胞形態(tài)學(xué)研究和流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)表明環(huán)肽納米管對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性,能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。環(huán)肽納米管和5-FU聯(lián)合作用于細(xì)胞時(shí),環(huán)肽納米管通過(guò)介導(dǎo)5-FU的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)其抑瘤作用有著顯著的促進(jìn)和增強(qiáng)作用。
   抗腫瘤藥物必須進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)才能產(chǎn)生抑制效果,而細(xì)胞膜的屏障作用卻使藥物的入胞變得困難。BEL7402細(xì)胞的5-F

8、U攝取實(shí)驗(yàn)證實(shí)了環(huán)肽納米管能夠在細(xì)胞膜上形成跨膜的水性通道,從而介導(dǎo)小分子親水性藥物5-FU繞過(guò)膜屏障快速地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。該介導(dǎo)作用提高了5-FU細(xì)胞攝取量,從而能夠更快地產(chǎn)生抑制效果。而且當(dāng)環(huán)肽的加入量增加時(shí),入胞的通道越多,藥物進(jìn)入的越快,細(xì)胞攝取量也越多。
   在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步地研究了小鼠體內(nèi)環(huán)境下環(huán)肽納米管介導(dǎo)5-FU對(duì)S180實(shí)體瘤的聯(lián)合抑制效果。通過(guò)放射標(biāo)記和活體成像技術(shù)證實(shí)環(huán)肽經(jīng)瘤內(nèi)注射給藥后絕大

9、部分集中于給藥部位,該分布特點(diǎn)有利于提高局部藥效和降低全身毒性。環(huán)肽納米管介導(dǎo)5-FU對(duì)S180實(shí)體瘤的抑制實(shí)驗(yàn)表明,經(jīng)瘤內(nèi)注射給藥,5-FU在環(huán)肽所形成的納米管介導(dǎo)下其抗腫瘤效果得到了增強(qiáng)。對(duì)二者聯(lián)合作用的分析表明,環(huán)肽在較低劑量時(shí)與5-FU聯(lián)合用藥產(chǎn)生加合抑瘤作用,而在較高劑量時(shí)則與5-FU聯(lián)合用藥則產(chǎn)生協(xié)同抑瘤作用。實(shí)體瘤組織切片觀察表明,環(huán)肽納米管介導(dǎo)的5-FU組抑瘤效果明顯強(qiáng)于5-FU單獨(dú)應(yīng)用組。增加環(huán)肽的給藥量,5-FU的抑

10、瘤作用也相應(yīng)得到增強(qiáng)。
   分子動(dòng)力學(xué)是在分子力學(xué)的基礎(chǔ)上描述分子運(yùn)動(dòng)的一種方法,是研究生物大分子動(dòng)態(tài)模擬的有力工具。本文采用InsightⅡ軟件從頭構(gòu)建了三種拓?fù)洚悩?gòu)體環(huán)肽納米管(ortho-nanotubes,meta-nanotubes,para-nanotubes)的PDB結(jié)構(gòu)文件。然后對(duì)三種拓?fù)洚悩?gòu)體環(huán)肽納米管進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬研究,系統(tǒng)分析了三種環(huán)肽納米管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及相關(guān)影響因素,證實(shí)了Gln殘基的相對(duì)位置對(duì)環(huán)

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