維甲酸受體β新型配體的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)分析.pdf

1、維甲酸受體β(Retinoic Acid Receptorβ，RARβ)是維甲酸受體家族中(RetinoicAcid Receptor Family)中重要的一員，其調(diào)控著胚胎發(fā)育、器官生成及細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。同時(shí)，RARβ還是抑癌基因，它通過(guò)調(diào)控下游靶基因，以及參與COX-2和Caspase等信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。其低表達(dá)量或活力的下降會(huì)誘發(fā)癌癥，研究表明在眾多癌組織或癌細(xì)胞中，RARβ是受抑制的，但是這種抑制作用是可以被R

2、ARβ的配體全反式維甲酸（All Trans Retinoic Acid,ATRA）和9-順式維甲酸（9-Cis RA）解除的。這兩種藥物也經(jīng)常用于腫瘤的治療，然而這兩種藥物往往會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如ATRA會(huì)產(chǎn)生致畸性，同時(shí)，癌細(xì)胞往往會(huì)產(chǎn)生抗藥性，因而以RARβ為靶點(diǎn)的藥物亟待開(kāi)發(fā)。
　　Bexarotene是維甲酸類似物，它被視為維甲酸X類受體的激動(dòng)劑，它在臨床上主要用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤疾病（cutaneous T-ce

3、ll lymphoma，CTCL），近年來(lái)，Bexarotene被發(fā)現(xiàn)可以用來(lái)治療如乳腺癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤疾病，但是其作用機(jī)理仍然未知。
　　本文通過(guò)輔因子實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)首次發(fā)現(xiàn)Bexarotene是RARβ的一個(gè)新型激動(dòng)劑。我們通過(guò)X射線晶體學(xué)解析了RARβ/Bexarotene的晶體結(jié)構(gòu)，并與RARβ/9-Cis RA蛋白復(fù)合結(jié)構(gòu)對(duì)比，我們發(fā)現(xiàn)RARβ/Bexarotene的結(jié)構(gòu)作用模式與傳統(tǒng)經(jīng)典作用模式存在

4、一定的差異性。和9-Cis RA相比，Bexarotene的結(jié)構(gòu)剛性較大，其基本以疏水作用力和RARβ相互作用，而9-Cis RA往往還和RARβ形成額外兩個(gè)氫鍵。Bexarotene完全以疏水作用力這種較弱的作用形式和RARβ相互作用，這種弱作用方式可能使Bexarotene誘導(dǎo)RARβ的轉(zhuǎn)錄活性受到影響。
　　我們的研究首次發(fā)現(xiàn)Bexarotene是RARβ的激動(dòng)劑，并闡述了它們相互作用的原理。這為Bexarotene治療腫瘤