基于計算智能的基因調控網絡建模研究.pdf

1、隨著基因組測序工作的完成，單個基因或蛋白質的功能研究已經不能從根本上揭示生命現(xiàn)象的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，所以，在過去的十年中，系統(tǒng)生物學逐漸成為生物學眾多分枝中的關注中心。系統(tǒng)生物學是一門快速發(fā)展的新興交叉學科，它結合了生物、化學、物理、數學和計算機科學等學科的知識和技能，其目的在于以系統(tǒng)的、全局的角度來研究生物系統(tǒng)的生理機制。利用基因表達數據實現(xiàn)基因調控網絡建模是近年來研究系統(tǒng)生物學的有效手段之一。準確地構建基因調控網絡，會大大影響疾病治療

2、的精度，對于加深細胞活動和致病基因功能機制的理解以及復雜疾病的預防、診斷和治療具有深遠的影響。雖然國內外的研究已經取得了一些成果，但是基因調控網絡具有強耦合性、隨機性、時變性、強非線性等特點，是一個復雜而龐大的系統(tǒng)，現(xiàn)有的方法較為簡單，不能精確地識別基因間的轉錄調控關系，并且得到太多的假陽性關系。如何有效地建立精確的基因調控模型是目前研究的熱點。
　　本論文采用智能計算方法，通過對基因表達數據進行挖掘，實現(xiàn)基因調控網絡的重構和基因

3、調控過程中生化反應的建模，并應用到基因芯片得到的冠狀動脈粥樣硬化斑塊基因表達譜中。具體而言，論文的主要工作和創(chuàng)新點描述如下:
　　1.宏觀角度建模。
　　針對現(xiàn)有模型構建基因調控網絡不準確的現(xiàn)狀，本論文提出使用柔性神經樹模型(FlexibleNeuralTree，F(xiàn)NT)來構建基因調控網絡和預測來自于基因表達譜的時間序列。該方法采用類似遺傳編程的結構進化算法優(yōu)化FNT模型的層次結構，編碼在結構中的參數則使用模擬退火算法進行優(yōu)

4、化。這兩種優(yōu)化算法交替使用，直到找到滿意的解或者達到規(guī)定的迭代上限則循環(huán)結束。為了改善構建基因調控網絡的準確性，本論文使用模型選擇標準AIC和大數表決方法來識別靶基因的最小調控基因集。實驗結果表明，相比于Elman神經網絡、模糊神經網絡、徑向基神經網絡、遞歸神經網絡、遞歸模糊神經網絡以及這些模型的集成，F(xiàn)NT模型能夠更加準確地預測基因表達譜的時間序列，并構造出更精確的基因調控網絡。
　　構建基因調控網絡的單一模型各有優(yōu)缺點，使用過

5、程中具有一定的局限性。結合多種模型的系統(tǒng)生物學方法構造的基因調控網絡相比單一的模型會更加準確和穩(wěn)定，這也是模型研究的一個趨勢。本論文首次提出了一種多個模型結合的基因調控網絡重構方法，即基于互信息混合模型的基因調控網絡構建。在該方法中，線性模型和非線性模型分別用來構造基因調控網絡，然后對這兩種模型對應的網絡結構進行整合，得到最終的基因調控網絡。使用靈活樹模型編碼線性和非線性模型，遺傳編程和粒子群優(yōu)化算法分別優(yōu)化模型的結構和參數。適應值函數

6、包含稀疏系數和相關系數。稀疏系數滿足了在實際基因調控網絡中，每個靶基因只有極小部分的候選調控因子作為真實因子這個條件，而相關系數充分利用互信息值來評估基因對的相關性，選擇與靶基因相關性較大的調控因子。實驗結果表明，基于互信息混合模型的基因調控網絡構建方法相比于其他經典的單一方法更加準確，不僅在真陽率上保持很高的水平，而且假陽率也很低。
　　2.基因芯片數據處理、調控途徑構建和致病基因染色體分布規(guī)律分析。
　　本論文采用人類全

7、基因組微陣列HU133Plus2.0基因芯片，使用齊魯醫(yī)院和聊城人民醫(yī)院提供的粥樣硬化斑塊病人的冠狀動脈和正常冠狀動脈的樣本組織，構建冠狀動脈粥樣硬化斑塊和正常組織的基因表達譜。通過兩組表達譜對比，篩選出1104個差異表達基因，然后采用GO功能分類、pathway分析等生物學方法分析這些表達基因，了解其生物功能和生物通路的變化。GO分析發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化差異表達基因涉及多個生物功能，如細胞黏附，生物黏附等。Pathway分析發(fā)現(xiàn)基因在

8、黏著斑通路顯著性富集。在第四章提出的基于互信息混合模型的基因調控網絡構建方法用來預測黏著斑通路中差異表達基因間的調控關系，正確預測了Rho激酶調控機制，證明了基因調控網絡構造方法的有效性。
　　論文收集了包括人類、小鼠、斑馬魚、果蠅和線蟲五種物種的基因組數據，14種疾病的蛋白編碼致病基因和與白血病相關突變數據，分析它們在染色體上的基因密度分布情況。結果發(fā)現(xiàn)，基因在染色體間的分布顯示了一種異質性模式，蛋白質編碼致病基因有著相似的染色

9、體間分布模式，并且涉及某些生物過程的蛋白編碼致病基因富集在一個或少量幾個染色體上。人類19號染色體擁有最高的或者第二高的蛋白編碼致病基因分布頻率，這可能和這個染色體擁有更多參與轉錄調控過程的基因有關。這些發(fā)現(xiàn)可以針對特定的染色體，改善疾病相關基因篩選研究的效率，如GWAS，全基因組連鎖分析和全基因組測序。
　　3.微觀和隨機角度建模。
　　基因調控涉及大量的生化反應過程，在這些過程中，尤其是在含有少量調控分子物種并且相互作用