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文檔簡介
1、研究背景:
慢性炎癥性疾病,如銀屑病、類風濕性關節(jié)炎和慢性炎癥性腸病在流行病學、發(fā)病機制及治療方法上具有一定相似性和相關性。既往多個獨立研究,尤其是近年來興起的全基因組關聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)部分易感基因同時對多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病風險產生作用,如IL23R基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強直性脊柱炎有關;TYK2基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化有關;TNFAIP3基因與銀屑病
2、、慢性炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜泄有關;REL基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎和乳糜泄相關;IL12B基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強直性脊柱炎和多發(fā)性硬化有關;NFKB1、STAT3與銀屑病、慢性炎癥性腸病和多發(fā)性硬化;PTPN22基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關。這些發(fā)現(xiàn)表明慢性炎癥性疾病存在一些共同的易感基因,即這些基因對慢性炎癥性疾病具有多效性。利用基因的多效性特
3、點,可以有效地提高易感基因鑒定的研究效率。深入挖掘既有GWAS數(shù)據(jù),通過整合多種慢性炎癥性疾病的GWAS數(shù)據(jù),進一步發(fā)現(xiàn)銀屑病新的易感基因,對慢性炎癥性疾病的致病機制理解及未來治療藥物的開發(fā)具有重要意義。
目的:
通過以基因為基礎的關聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)銀屑病及類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的新易感基因;對單個疾病關聯(lián)分析研究的結果進行聯(lián)合meta分析、通路分析和蛋白質相互作用網(wǎng)絡分析,增加銀屑病易感基因研
4、究把握度,探索與銀屑病共同易感基因的多效性,以及潛在的共同生物學發(fā)病機制。
方法:
本研究使用3種疾病GWAS統(tǒng)計分析結果,其中銀屑病數(shù)據(jù)來自于中國人群的一項GWAS結果,類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病數(shù)據(jù)分別來自于歐洲人群、歐洲及多種族人群的GWAS結果匯總數(shù)據(jù)。分別進行多功能基于基因關聯(lián)研究(VEGAS)分析,得出3種疾病的基于基因的結果。再分別聯(lián)合銀屑病、類風濕性關節(jié)炎,銀屑病、慢性炎癥性腸病,類風濕性關節(jié)炎、
5、慢性炎癥性腸病2種疾病,以及銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病3種疾病的分析結果進行合并P值meta分析,得出3種疾病共同致病基因,再進行后續(xù)通路分析、基因表達分析、蛋白質相互作用網(wǎng)絡分析等方法驗證共同基因的多效性,以期發(fā)現(xiàn)慢性炎癥性疾病的發(fā)病通路和機制。
結果:
VEGAS分析發(fā)現(xiàn)達到顯著水平的銀屑病基因169個,其中9個位于HLA區(qū)外;類風濕性關節(jié)炎基因187個,位于HLA區(qū)外13個;慢性炎癥性腸病基因197
6、個,其中149個位于HLA區(qū)域外。聯(lián)合銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的VEGAS分析結果進行meta分析,符合顯著性標準的銀屑病、類風濕性關節(jié)炎有183個基因,全部位于HLA區(qū);符合銀屑病、慢性炎癥性腸病顯著性標準的有124個基因,其中32個基因位于HLA區(qū)外;符合類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標準157個,其中72個基因位于HLA區(qū)外;符合銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標準111個,其中12個基因位于HLA
7、區(qū)外。3種疾病共同基因通路分析發(fā)現(xiàn)IL23信號通路等40個通路有顯著意義?;虮磉_分析顯示12個共同基因中9個,7個新的銀屑病基因中5個(ORAI3,UBLCP1,SETD1A,BCL7C,STX1B)在銀屑病正常皮膚、銀屑病皮損及正常皮膚表達差異顯著。蛋白質相互作用顯示,在銀屑病、慢性炎癥性腸病的30個共同基因中,有27個可以映射到相應的蛋白質,其中11個蛋白質存在27個相互作用;在銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的12個共同基
8、因中,有10個可以映射到相應的蛋白質,其中2個蛋白質存在1個相互作用。
結論:
1.證實銀屑病多個易感基因存在多效性,尤其與慢性炎癥性腸病更顯著,在非HLA區(qū)也發(fā)現(xiàn)大量共同基因,而對類風濕性關節(jié)炎的多效性基因僅集中在HLA區(qū)。
2.銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病存在一定程度上的遺傳學及生物學通路重疊,在致病機制上存在部分重合,對銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、慢性炎癥性腸病深入了解及未來的治療策略方面有一定
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