DISC1基因多態(tài)性與北方漢族人群中遲發(fā)型阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、目的：
　　阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是目前為止老年人中最常見的癡呆類型。臨床上主要以進行性加重的記憶減低、認知功能障礙以及行為和人格的異常改變。組織病理學中表現(xiàn)為大量神經(jīng)元及突觸的丟失，細胞外β淀粉樣斑塊的形成以及內(nèi)源性神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。近年來隨著人口老齡化的增加，AD的患病率不斷增加，已嚴重影響老年人的日常生活及身心健康，同時給患者家庭及社會帶來了巨大

2、的經(jīng)濟負擔和嚴重的精神心里負擔。精神分裂癥斷裂基因1（disrupted-in-schizophrenia-1，DISC1）被認為是精神分裂癥的主要易感因素之一，同時也被認為是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的加工以及 Aβ的產(chǎn)生過程的重要參與成分之一。近年來大型的全基因組關(guān)聯(lián)研究已證實 DISC1與遲發(fā)型阿爾茨海默病（late-onset Alzheimer's disease，LOAD）的

3、發(fā)病有關(guān)。本研究旨在闡明 DISC1基因與中國北方漢族人群LOAD的相關(guān)性。
　　方法：
　　采用病例對照研究方法，收集978例 LOAD病例組患者和1340例對照組成員（病例組與對照組年齡、性別相匹配，均為中國北方漢族人群）。LOAD的診斷由至少2名神經(jīng)科專家依據(jù)NINCDS/ADRDA（National Institute of Neurological and Communication Disorders and S

4、troke–Alzheimer Disease and Related Disorders Association）的診斷標準來診斷。采用 SNPscanTM多重 SNP分型技術(shù)，對 DISC1基因的三個非同義突變體 rs3738401, rs6675281和 rs821616進行基因分型，應(yīng)用卡方檢驗、student-t檢驗、皮爾森卡方檢驗或 Fisher確切概率法和多重因素 Logistic回歸分析分析其與LOAD的相關(guān)性。

5、　　結(jié)果：
　　LOAD的病例組與對照組在性別(P=0.078)以及年齡(P=0.196)方面無統(tǒng)計學意義。而對于簡明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和載脂蛋白Eε4(apolipoprotein Eε4,APOEε4)來說，則存在顯著的差異。MMSE的病例組（11.98±6.204）明顯低于對照組（28.48±1.087，P＜0.001），APOEε4則是LOAD的危險因素之一

6、（P＜0.001）。通過對三種非同義突變體樣本數(shù)據(jù)的分析，顯示 rs6675281與 LOAD有密切的相關(guān)性（基因型 P＜0.001,等位基因 P＜0.001）。研究還發(fā)現(xiàn)rs821616的基因型（P=0.006）對 LOAD的發(fā)病有統(tǒng)計學意義，而其等位基因頻率（P=0.665）并未顯示與 LOAD的關(guān)系。未發(fā)現(xiàn) rs3738401與 LOAD的關(guān)系（基因型 P=0.128,等位基因 P=0.085）。經(jīng)多重因素 Logistic回歸分

7、析去除混雜因素（年齡、性別、APOEε4）的影響后，在 rs6675281顯性模型中顯示該位點的最小等位基因T是LOAD的一個危險因素（OR=7.039，95% CI=2.366-20.939，P＜0.001，PFDR=0.001）。進一步將樣本按APOEε4分層后，在非APOEε4組中，rs6675281的顯性模型（OR=6.594，95% CI=2.194-19.819，P=0.001，PFDR=0.004)增加了LOAD的發(fā)病風險

8、。對于 s3738401和 rs821616的任何基因模型在除去混雜因素經(jīng)過假陽性率矯正后，發(fā)現(xiàn)該兩個基因的位點對于 LOAD的發(fā)病沒有任何影響。進一步將樣本按APOEε4層后，在APOEε4組和非APOEε4組中，任何基因模型中都沒有顯示此兩個基因位點對與LOAD的影響。
　　結(jié)論：
　　我們的研究發(fā)現(xiàn)，在中國北方漢族人群中，DISC1的基因位點 rs6675281與遲發(fā)型阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。進一步的在不同地區(qū)不同種族