第一部分直腸癌區(qū)域癌化的研究及其臨床意義第二部分直腸癌新輔助放化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行論述：
　　第一部分 直腸癌區(qū)域癌化的研究及其臨床意義
　　目的：大腸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段的過(guò)程。區(qū)域癌化理論認(rèn)為在發(fā)展為肉眼可見(jiàn)的惡性腫瘤之前，細(xì)胞經(jīng)歷了一系列表觀遺傳學(xué)和/或遺傳學(xué)的改變，轉(zhuǎn)換為組織學(xué)正常但遺傳學(xué)異常的癌前細(xì)胞，癌前細(xì)胞在組織中增殖，形成癌前區(qū)域，在致癌因素的持續(xù)作用下，某些癌前細(xì)胞進(jìn)一步積累基因改變并最終轉(zhuǎn)化為組織學(xué)異常的惡性腫瘤細(xì)胞，呈現(xiàn)惡性表型，同時(shí)那些位于癌

2、前區(qū)域的癌前細(xì)胞仍然存在，仍有可能轉(zhuǎn)化為癌。目前，區(qū)域癌化理論已經(jīng)在多種腫瘤中得到證實(shí)，本研究擬收集直腸癌及癌旁不同距離的粘膜組織，通過(guò)人類全基因組表達(dá)芯譜片分析各部位組織的基因表達(dá)情況，比較腫瘤及癌旁不同距離正常粘膜基因表達(dá)譜異同，從而進(jìn)一步證實(shí)區(qū)域癌化理論。探索直腸癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中重要的分子事件，具有重要的臨床和科研價(jià)值。
　　方法：收集我院直腸腺癌及配對(duì)的癌旁1cm、5cm和近端切緣的組織32對(duì)，然后提取RNA，運(yùn)用Ail

3、ent芯片進(jìn)行基因表達(dá)譜分析。應(yīng)用各種生物信息學(xué)分析軟件和方法，比較腫瘤與癌旁組織、癌旁不同距離組織之間基因表達(dá)差異，并進(jìn)行基因功能以及通路研究。最后利用GEO數(shù)據(jù)庫(kù)檢索高通量數(shù)據(jù)樣本中患者的臨床病理及預(yù)后資料，驗(yàn)證差異表達(dá)基因的預(yù)后意義。
　　結(jié)果：癌與癌旁組織基因表達(dá)差異顯著，主成分分析發(fā)現(xiàn)隨著與腫瘤的解剖學(xué)距離增加，基因表達(dá)譜與腫瘤的差異越明顯。腫瘤組織中上調(diào)基因的功能和通路分析發(fā)現(xiàn)，這些基因功能主要涉及細(xì)胞有絲分裂、轉(zhuǎn)錄、

4、翻譯等過(guò)程，而下調(diào)的基因主要為凋亡、程序性死亡、細(xì)胞連接等?；蚣患治霭l(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞減趨勢(shì)，而那些抗腫瘤或者抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路在腫瘤組織、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈遞增模式。并且與免疫、炎癥相關(guān)的通路在癌旁1cm粘膜組織中的富集程度最高，腫瘤組織和癌旁5cm組織的富集程度均低于癌旁1cm粘膜組織。最后，我們利用382個(gè)差異性表達(dá)基因，可以將患

5、者分為預(yù)后差和預(yù)后好的兩個(gè)亞組，在GES1433和GSE17536兩組獨(dú)立數(shù)據(jù)中得到了驗(yàn)證。
　　結(jié)論：從基因組表達(dá)的層面上，為直腸癌區(qū)域癌化理論提供了新的證據(jù)。距離腫瘤越近的粘膜組織其基因表達(dá)譜與腫瘤越相似。差異性表達(dá)基因與預(yù)后相關(guān)，提示這些基因在直腸癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。
　　第二部分 直腸癌新輔助放化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇
　　目的：新輔助放化療已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)具

6、有時(shí)間依賴性，新輔助放化療結(jié)束后的最佳手術(shù)時(shí)間目前仍存在爭(zhēng)議。本研究擬回顧性分析我院接受新輔助放化療加根治性手術(shù)的直腸癌患者的臨床病理資料，探討不同時(shí)間間隔接受手術(shù)對(duì)手術(shù)和腫瘤效果的影響。
　　方法：回顧性分析我院233例臨床分期為Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌患者臨床病理資料，根據(jù)新輔助放化療結(jié)束至手術(shù)的時(shí)間間隔，將患者分為短間隔組(≤7周，n=111)和長(zhǎng)間隔組(＞7周，n=122)。比較兩組患者手術(shù)時(shí)間、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后病理、腫瘤復(fù)

7、發(fā)、患者生存等指標(biāo)的差異。
　　結(jié)果：兩組所有患者均接受長(zhǎng)程新輔助放化療加全直腸系膜切除術(shù)。兩組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、治療前腫瘤分期以及治療方案均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。延長(zhǎng)時(shí)間間隔并沒(méi)有增加手術(shù)時(shí)間和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，兩組患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。長(zhǎng)間隔組中病理完全緩解率(pCR)顯著高于短間隔組(27.1％ vs.15.3％，p=0.029)，環(huán)周切緣陽(yáng)性率也顯著低于短間隔組(1.6％vs.8.1％，p=0.020)。中位隨