上皮組織形態(tài)變化建模及其在組織生長和腫瘤侵潤中的應(yīng)用.pdf

1、上皮組織是由緊密粘連的上皮細胞和極少量細胞間質(zhì)構(gòu)成的基本組織。它可以防止生物體受到外界環(huán)境中物理化學作用的侵害。上皮組織形態(tài)變化在胚胎形成、組織發(fā)育、疾病發(fā)生，尤其是癌癥的侵潤轉(zhuǎn)移中起重要作用。人類癌癥約有90％始于上皮組織的細胞變異。因此，對上皮組織的研究有利于幫助我們更加深入理解器官發(fā)育和腫瘤侵潤等重要生物學過程。本論文應(yīng)用梁杰教授實驗室開發(fā)的動態(tài)二維細胞模型，研究了不同系統(tǒng)中上皮組織形態(tài)發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機制。其中包括增殖上皮組織的細

2、胞拓撲結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)機制，果蠅翅膀的形態(tài)延展機制，以及腫瘤侵潤的力學調(diào)控機制。
　　研究上皮組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生的二維細胞模型包含細胞的幾何特性和力學特性。此外，模型引入了單個細胞個體的性質(zhì)（如生長率、死亡率、分裂面、胞內(nèi)蛋白濃度等）以及多個細胞間的性質(zhì)（如細胞間力學作用，拓撲反饋作用等）。此外，模型包含了組織動態(tài)生長過程中可能發(fā)生的拓撲結(jié)構(gòu)變化。應(yīng)用細胞模型模擬增殖上皮組織生長分裂的結(jié)果顯示，細胞形態(tài)與實驗觀測吻合。細胞模型的建立為我們

3、有效研究上皮組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)的發(fā)生發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
　　首先，本論文研究了增殖上皮組織細胞拓撲結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)機制。在正常增殖上皮組織中，細胞分裂和細胞重組可以調(diào)節(jié)生成自然界觀測到的具有一致守恒的細胞拓撲結(jié)構(gòu)分布。選取不同的細胞分裂面（最大邊分裂和正交分裂），可以形成自然界觀測到的不同物種間細胞多邊形比率不同的特點。其中，最大邊分裂具有隨機性，正交分裂具有確定性。只有當細胞具有“記憶”并持續(xù)進行正交分裂時，正交分裂才可以顯著影響最終的細胞

4、拓撲結(jié)構(gòu)分布。在突變上皮組織中，研究結(jié)果表明，只有當邊界細胞張力增大并結(jié)合不同的細胞增值速率時才可以重現(xiàn)實驗觀測的細胞拓撲結(jié)構(gòu)分布偏移。
　　其次，本論文研究了果蠅翅膀在發(fā)育過程中組織延展的調(diào)節(jié)機制。研究結(jié)果顯示，在果蠅發(fā)育至成蟲15-24小時期間，有向分裂、有向受力、和細胞體積減小共同調(diào)節(jié)組織延展，但它們作用不同。有向分裂和有向受力在組織延展過程中充當有向信號，引導(dǎo)組織沿PD軸延展。此外，本研究首次發(fā)現(xiàn)增殖過程中細胞體積減小對組

5、織延展的全新調(diào)控機制。細胞體積減小本身不能引導(dǎo)組織延展，因為它不具有任何方向信息。然而，當與有向信號相結(jié)合（如細胞有向分裂和有向受力等），細胞體積減小可以顯著促進組織延展的程度。
　　最后，本論文研究了腫瘤侵潤的力學作用機制。研究結(jié)果顯示，當癌細胞與胞外基質(zhì)的粘連力增強，并且與腫瘤細胞的粘連力降低時，腫瘤發(fā)生明顯的侵潤性行為。胞外基質(zhì)細胞剛度增加時，會促進已發(fā)生侵潤的腫瘤細胞進一步移動擴散。當然，胞外基質(zhì)力學特性影響腫瘤侵潤組織形

6、態(tài)的前提是腫瘤組織本身已具有侵潤能力。此外，胞外基質(zhì)細胞剛度的增加還可以影響侵潤性腫瘤細胞形狀，使得癌細胞伸長，具有更高的靈活性和遷移能力。
　　綜上所述，本論文應(yīng)用二維細胞模型，研究了不同上皮系統(tǒng)中細胞和組織形態(tài)發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)機制。首先，在增殖上皮組織的細胞拓撲結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)機制研究中，本論文首次提出了細胞分裂面在形成正常增殖上皮組織中不同物種間細胞多邊形比率差異性的調(diào)控作用，首次提出并模擬驗證了邊界力學變化引起突變上皮組織中邊界增