Ⅱ型心腎綜合征患者血漿中白細(xì)胞介素-27的水平變化及其臨床意義的初步探討.pdf

1、心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是近年來(lái)針對(duì)心臟合并腎臟損害提出的一組臨床綜合征，它是指心臟或腎臟其中一器官的急性或慢性損害導(dǎo)致的另一器官的急性或慢性受損。Ronco于2008年根據(jù)心腎發(fā)病的急慢及先后，將CRS分為5型，其中Ⅱ型CRS即狹義的心腎綜合征，它是指慢性心衰（chronic heart failure，CHF）合并慢性腎功能不全(ahronic kidney dysfunction，CKD)的臨

2、床綜合征。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，63％的CHF患者可出現(xiàn)CKD，在一項(xiàng)急性失代償性心衰注冊(cè)研究（Acute Decompensated Heart Failure National Registry，ADHERE)中，對(duì)105000名住院的急性心衰患者進(jìn)行調(diào)查分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30%患者有慢性腎功能不全病史，21%的患者血肌酐水平>2 mg/dl，9%的患者血肌酐水平超過(guò)3 mg/dl；在另一項(xiàng)754名門(mén)診心衰患者調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，僅有17%患者

3、肌酐清除率>90 mL/min，39%的紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA)心功能IV級(jí)和31%的NYHA III級(jí)患者肌酐清除率<30 mL/min。而在CKD患者中心血管疾病的病死率是正常人群的10-20倍，心血管疾病占CKD患者總死亡人數(shù)的50%。以上臨床研究數(shù)據(jù)提示急、慢性心力衰竭和腎功能不全之間存在交互影響是CRS發(fā)病的關(guān)鍵。早期研究認(rèn)為CRS中心腎交互損傷主要通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)：在C

4、HF早期為保證正常的心臟排血量，機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的興奮性增強(qiáng)，腎素、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATII)及醛固酮生成增多，長(zhǎng)期神經(jīng)激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡、心肌纖維化，長(zhǎng)期引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心臟收縮功能下降，血漿中大量的腎

5、素和血管緊張素可引起腎臟出球動(dòng)脈的收縮和腎小管周毛細(xì)血管滲透壓的升高，使腎小球?yàn)V過(guò)率下降，同時(shí)升高的醛固酮激素可導(dǎo)致腎小管出現(xiàn)纖維化，使CHF患者出現(xiàn)腎功能損傷。由于CRS尚缺乏廣泛認(rèn)可的臨床治療指南，CRS的治療方案仍局限于心、腎衰竭/功能不全或已知CRS發(fā)病機(jī)制的針對(duì)性治療。針對(duì)以上CRS的發(fā)病機(jī)制，目前利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，A

6、CEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）等以及持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等藥物和方式已應(yīng)用于CRS的治療。其中ACEI或ARB類(lèi)藥物已成為治療CHF合并CKD的基石，這些藥物不僅可拮抗神經(jīng)激素的激活、改善心肌重構(gòu)，還可減少尿蛋白，在一定程度上可延緩C

7、HF的病情進(jìn)展和腎功能惡化，對(duì)CHF合并CKD患者的預(yù)后有所改善。但目前還沒(méi)有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明這些藥物能夠顯著改善CRS預(yù)后，特別是Ⅱ型CRS患者的死亡率仍較高，預(yù)后差；提示存在尚未被發(fā)現(xiàn)的其它重要機(jī)制促進(jìn)Ⅱ型CRS的發(fā)生發(fā)展。
　　目前研究報(bào)道Ⅱ型CRS的病理生理學(xué)機(jī)制可能與神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)、一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧（reactive OxygenSpecies，ROS）的失衡、貧血等

8、有關(guān)。而伴隨氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)在Ⅱ型CRS發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色。越來(lái)越多證據(jù)表明，免疫激活和炎癥反應(yīng)是Ⅱ型CRS的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。研究顯示在Ⅱ型CRS患者外周血中促炎因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)的顯著升高，并且這些促炎癥因子表達(dá)隨著心腎功能惡化、抑炎因子如白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-

9、10）和轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β）降低而升高；表明促炎和抑炎等炎癥因子的失衡與Ⅱ型CRS發(fā)病密切相關(guān)。
　　白細(xì)胞介素-27(interleukin-27，IL-27)是具有促炎和抑炎雙向調(diào)節(jié)作用細(xì)胞因子，其主要通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1（signal transducers activators transcription1，STAT1）和STAT3兩條信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，

10、發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-27通過(guò)激活STAT1信號(hào)通路，誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞（Thelper1，TH1）細(xì)胞發(fā)育所需的特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)，促進(jìn)TH1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ）,同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tegulatory T cell，Treg）細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子TGF-β發(fā)揮促炎作用；還可通過(guò)激活STAT1和STAT3信號(hào)通路抑制TH17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，促進(jìn)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type1 reg

11、ulatory Tcell，Tr1)細(xì)胞分泌IL-10限制炎癥反應(yīng)。IL-27對(duì)TH1細(xì)胞的分化具有雙重調(diào)節(jié)作用，在機(jī)體炎癥反應(yīng)早期，IL-27主要促進(jìn)TH1細(xì)胞分化發(fā)揮促炎作用，而在炎癥反應(yīng)晚期，IL-27可對(duì)TH1細(xì)胞進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，限制過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，以維持機(jī)體的免疫平衡。目前研究已報(bào)道IL-27與CHF、冠心病的病情發(fā)展相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-27具有抑制動(dòng)脈動(dòng)脈硬化作用。那么，IL-27在Ⅱ型CRS中扮演何種角色，有待進(jìn)一步研

12、究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察IL-27在Ⅱ型CRS外周血中的表達(dá)，從臨床的角度探討了IL-27與Ⅱ型CRS的潛在關(guān)系。
　　研究目的：
　　通過(guò)觀察IL-27在Ⅱ型CRS中的水平變化，探討IL-27與Ⅱ型CRS的關(guān)系。
　　資料與方法：
　　1.臨床資料選擇2013年11月至2014年8月于我院心內(nèi)科住院的CHF患者120例，分別記錄患者的性別、年齡、身高、體重、血壓、NYHA心功能分級(jí)、危險(xiǎn)因素、血紅蛋白（hemoglo

13、bin，Hb）、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、病因、應(yīng)用藥物、LVEF、E/A值等指標(biāo)。同期我院健康體檢者30例作為對(duì)照組。
　　2.排除標(biāo)準(zhǔn)急、慢性感染者、自身免疫性疾病者、風(fēng)濕性心臟瓣膜病3個(gè)月內(nèi)有風(fēng)濕活動(dòng)者、甲狀腺功能異常者、惡性腫瘤患者、明顯肝功能不全者、原發(fā)性、繼發(fā)性腎功能不全者。
　　3.方法CHF患者根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR

14、)<60ml/min，分為Ⅱ型CRS組70例和單純CHF組50例，其中Ⅱ型CRS組按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí),可分為NYHAⅡ級(jí)組28例，NYHAⅢ級(jí)組24例，NYHAⅣ級(jí)組18例；Ⅱ型CRS組按GFR分期，CKD3（GFR30-59ml/min）22例，CKD4(GFR15-29ml/min）25例，CKD5(GFR<15ml/min）23例。同期我院健康體檢者30例作為對(duì)照組。
　　分別檢測(cè)Ⅱ型CRS組、單純CHF

15、、對(duì)照組血漿IL-27（酶聯(lián)免疫吸附法）、BNP（直接化學(xué)發(fā)光法）、Cys-c（免疫透射比濁法檢測(cè)）、Hcy（循環(huán)酶法檢測(cè)）及hs-CRP（免疫比濁法）水平變化，所有研究對(duì)象均于入院后48h內(nèi)完成超聲心功能檢查。觀察不同組別，Ⅱ型CRS組中不同心功能分級(jí)、不同腎功能分期血清IL-27、Cys-c、Hcy、BNP、LVEF、hs-CRP水平變化。分析其IL-27與超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive pr

16、otein，hs-CRP)、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、血清光抑素-c（Cystatin-c，Cys-c）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的相關(guān)性。
　　4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　使用SPSS18．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（?x±s）表示，若滿足方差齊性

17、，多組之間比較應(yīng)用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間多重比較采用LSD法，若方差不齊則采用校正Welch檢驗(yàn)，組間多重比較采用Dunnett's T3檢驗(yàn)，IL-27與hs-CRP、BNP、LVEF、Cys-c、Hcy相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.一般臨床資料比較三組患者在年齡分布、性別、吸煙、體重指數(shù)、血脂中比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0．05）；Ⅱ

18、型CRS組、單純心衰組FBG高于健康對(duì)照組（P<0.05），Ⅱ型CRS組、單純心衰組FBG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;Ⅱ型CRS組、單純心衰組Hb較健康對(duì)照組低（P<0.05），且Ⅱ型CRS組較單純心衰組低（P<0.05）。2.IL-27、心腎功能相關(guān)指標(biāo)表達(dá)情況Ⅱ型CRS組、單純CHF組血漿IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平較健康對(duì)照組升高（P<0.05），且Ⅱ型CRS組較單純CHF高（P<0.05）

19、；Ⅱ型CRS組、單純CHF組LVEF較健康對(duì)照組低（P<0.05），且Ⅱ型CRS組低于單純CHF組（P<0.05）。3.不同NYHA分級(jí)IL-27與觀察指標(biāo)比較 IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著NYHA II級(jí)、NYHA III級(jí)、NYHA IV的順序變化而依次升高（P<0.05），而LVEF隨著心功能分級(jí)的升高而降低（P<0.05），心功能Ⅳ級(jí)組Cys-c水平較心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)高，而心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)之間比較，

20、差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　4.不同CKD分期IL-27與觀察指標(biāo)比較 IL-27、Hcy、Cys-c、hs-CRP、BNP水平隨著CKD3期、CKD4期、CKD5期順序變化而依次升高（P<0.05），而LVEF在CKD不同分期中比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　5.IL-27與觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析血清IL-27水平與hs-CRP、BNP、Hcy、Cys-c水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈負(fù)