家蠶表達的霍亂病毒B亞基融合蛋白防治1型糖尿病和阿爾茨海默癥研究.pdf

1、1型糖尿病(Type1 diabetes，T1D)和阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是威脅人類健康的兩大疾病，二者之間存在著密切的聯(lián)系。免疫療法已被證明是一條有潛在應用前景的防治T1D和AD有效方法。
　　第一部分 口服家蠶表達的胰島素和谷氨酸脫羧酶65雙抗原防治1型糖尿病研究
　　1型糖尿病(Type1 diabetes，T1D)是一種由T細胞介導胰島β細胞損傷的自身免疫性疫病。通過口服自身抗原

2、誘導粘膜免疫耐受是預防和治療T1D的有效方法。然而誘導口服耐受需要大量抗原，而且功效很低，這就限制了口服耐受在臨床上的應用。在本研究中，我們設計了包含胰島素，三拷貝的谷氨酸脫羧酶65 p531-545多肽和霍亂病毒B亞基融合蛋白（CTB-Ins-GAD/CTB-GAD-Ins），通過家蠶生物反應器高效表達了該融合蛋白，并評價該融合蛋白對T1D的保護作用。我們的研究結(jié)果表明口服CTB-Ins-GAD可以抑制78％T1D，比單獨口服胰島素或

3、者GAD65更有效?？诜﨏TB-Ins-GAD可以誘導胰島素和GAD65特異性的Th2型的免疫反應，更有利于修復Th1/Th2免疫失衡，另外，CTB-Ins-GAD可以誘導更多的CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞來抑制胰島素和GAD65反應性T細胞的增殖和遷移。我們的研究結(jié)果表明聯(lián)合雙抗原結(jié)合家蠶生物反應器能促進口服耐受的誘導，因此，為T1D的治療提供了一條經(jīng)濟有效的免疫療法。
　　第二部分 口服家蠶表達的霍亂毒素B亞基與

4、雙重Aβ42融合蛋白防治阿爾茨海默癥研究
　　阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)的主要病理學特征包括腦中神經(jīng)細胞外β-淀粉樣多肽沉積形成的老年斑，細胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ是老年斑的主要成分，腦內(nèi)出現(xiàn)病理性的Aβ沉積是患AD的標志。主動或者被動免疫清除Aβ是目前被廣泛研究的有很大潛力的治療AD的方法。然而，用Aβ主動或者被動免疫提高了患腦膜炎或者引起腦出血的風險。在本研究中，我們通

5、過家蠶生物感應器高效表達了包含霍亂病毒B亞基和兩個拷貝的Aβ42的融合蛋白(CTB-(Aβ42)2)，并評價了該融合蛋白對AD的保護作用。我們的研究結(jié)果表明口服CTB-(Aβ42)2誘導非致炎的Aβ42特異性的Th2型免疫反應，顯著地降低了Aβ水平，老年斑面積和Tau蛋白的磷酸化水平，改善AD小鼠的記憶和認知功能，但是沒有引起IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10等細胞因子水平的變化。我們的研究認為CTB-(Aβ42)2對AD有治療