中藥多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)擴展技術(shù)的開發(fā).pdf

1、由于網(wǎng)絡(luò)藥理學從整體水平上研究藥物有效成分與機體間相互作用關(guān)系的理念與中藥多組分、多途徑、多靶點的整體性特點相一致，因此中藥研究者們嘗試采用網(wǎng)絡(luò)藥理學的方法進行中藥活性成分及其作用機制的研究。然而由于目前已報道的中藥成分及其作用靶點數(shù)量較為有限，不能構(gòu)筑較為完整的多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)，導致不能全面地認識和評價中藥藥效物質(zhì)及其作用機制。
　　本研究以復方丹參治療心血管疾病為模型，嘗試基于現(xiàn)有生物醫(yī)學數(shù)據(jù)開發(fā)對治療特定疾病的中藥作用網(wǎng)絡(luò)

2、進行預測擴展的技術(shù)，著眼于更加完整、準確地闡述治療特定疾病的中藥有效成分及其網(wǎng)絡(luò)協(xié)同作用，旨在提高網(wǎng)絡(luò)藥理學在中藥研究中的準確性和有效性。本論文圍繞數(shù)據(jù)收集、多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑與擴展以及擴展前后網(wǎng)絡(luò)的解析比較展開研究，主要分為四個章節(jié)進行論述：
　　本章首先介紹了生物網(wǎng)絡(luò)中藥物作用網(wǎng)絡(luò)的基本特征，其次介紹基于節(jié)點排序和基于網(wǎng)絡(luò)模塊分解的網(wǎng)絡(luò)解析方法，其中后者能夠基于節(jié)點對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的影響，對網(wǎng)絡(luò)進行分解，相較于前者獲取信息

3、更為全面、準確。通過對目前網(wǎng)絡(luò)解析在中藥研究中的應(yīng)用的總結(jié)發(fā)現(xiàn)目前主要對基于現(xiàn)有生物醫(yī)學數(shù)據(jù)構(gòu)建的藥物作用網(wǎng)絡(luò)進行網(wǎng)絡(luò)解析，不能全面完整地揭示中藥治療疾病的有效成分及其協(xié)同作用。因此，需要對現(xiàn)有藥物作用網(wǎng)絡(luò)進行預測擴展，故第四部分介紹了藥效物質(zhì)靶點預測方法的研究進展，包括基于配體結(jié)構(gòu)特征的藥物靶點預測方法、基于蛋白結(jié)構(gòu)特征的藥物靶點預測方法和基于數(shù)據(jù)挖掘的藥物靶點預測方法。最后本章對本研究選用的模型藥物復方丹參的藥效成分及其作用機制進行

4、了介紹。本章是對與本研究相關(guān)的現(xiàn)有知識和內(nèi)容的總結(jié)，將對本研究的開展提供理論和技術(shù)支撐。
　　第二章復方丹參治療心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)的收集及作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑
　　本章通過收集整理復方丹參治療心血管疾病相關(guān)數(shù)據(jù)，為構(gòu)建復方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)提供數(shù)據(jù)準備。首先對遺傳藥理學和基因組藥理學數(shù)據(jù)庫(PharmGKB)、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM)、全球蛋白資源數(shù)據(jù)庫(Uniprot)等數(shù)據(jù)庫及文獻進行檢索挖掘，收集整理復方丹參化

5、學成分、心血管疾病、蛋白（靶點）及三者間相互作用數(shù)據(jù)，其次對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一名稱、刪除錯誤及重復數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)處理，最終整理得到201個復方丹參化學成分、34個心血管相關(guān)疾病、494個蛋白（靶點），4389對復方丹參化學成分—蛋白（靶點）相互作用、78對復方丹參化學成分—心血管類疾病相互作用對、70對心血管類疾病—蛋白（靶點）相互作用、48對蛋白（靶點）—蛋白（靶點）相互作用，并以整理得到的復方丹參化學成分、心血管疾病、蛋白（靶點）相關(guān)數(shù)據(jù)為基

6、礎(chǔ)，構(gòu)建了復方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)。
　　第三章多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)的預測擴展
　　本章將化合物、生物分子空間理論與典型相關(guān)分析相結(jié)合，構(gòu)建了基于化學成分、蛋白（靶點）分子描述符的典型相關(guān)分析預測模型，該模型實現(xiàn)了多成分、多靶點雙向同時預測，驗證結(jié)果表明，預測結(jié)果與驗證集一致率達到85.2％。通過典型相關(guān)分析預測模型和依據(jù)共同作用于同一第三方的兩者之間具有相關(guān)性原則的簡單預測相結(jié)合，對復方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)進行了擴展，共

7、預測出463對復方丹參化學成分—蛋白（靶點）相互作用、26對復方丹參化學成分—疾病相互作用、3830對蛋白（靶點）—疾病相互作用。
　　第四章擴展前后復方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)的解析對比
　　本章對擴展前后的復方丹參多層次相互作用網(wǎng)絡(luò)分別從網(wǎng)絡(luò)整體參數(shù)、從疾病出發(fā)的多層次作用網(wǎng)絡(luò)解析、功能模塊差異三個方面進行網(wǎng)絡(luò)解析和對比，并通過文獻驗證，考察網(wǎng)絡(luò)擴展的有效性。結(jié)果顯示，與擴展前解析結(jié)果相比，擴展后發(fā)現(xiàn)了新的提示信息，且部分