Hedgehog信號通路與脊柱側凸的遺傳學病因研究.pdf

1、脊柱側凸是指患者在站立位下，冠狀位側方彎曲超過10°的三維畸形，是臨床中最為常見和復雜的畸形，不僅因為其致畸致殘率高，手術難度大，更有大量患者伴隨有其他畸形而給臨床診斷和治療造成困難。研究與脊柱側凸相關的綜合征是理解和認識脊柱畸形致病機理的重要手段。通過既往的探索和發(fā)現(xiàn)提示Hedgehog通路與可能與脊柱畸形以及與脊柱畸形伴隨的其他畸形共同相關，但仍存在著許多未解決的問題：1、由于缺乏大規(guī)模脊柱畸形隊列研究，對于脊柱畸形和其他伴隨畸形的

2、潛在相關性仍不十分清楚;2、既往的文獻較少報道Hedgehog通路基因致病導致的脊柱畸形報道，或缺乏專業(yè)性的描述，為脊柱畸形的機制研究帶來許多困難;3、關于Hedgehog通路相關基因，近年來既有與先天性脊柱側凸的報道，又有與特發(fā)性脊柱側凸的報道，兩者是否有內在關聯(lián)仍不清楚。因此，將試圖通過遺傳學角度，對Hedgehog通路基因在脊柱側凸中扮演的角色進行進一步探討和研究。
　　目的與方法：
　　1、通過大規(guī)模脊柱側凸臨床隊列

3、，尋找脊柱側凸，特別是先天性脊柱側凸與其伴隨畸形的潛在相關性;
　　2、通過外顯子捕獲測序技術，收集和設計以Hedgehog通路相關基因為主的捕獲芯片，嘗試發(fā)掘和明確Hedgehog信號通路基因突變對先天性脊柱側凸人群的貢獻率，并進行必要的基因型-表型分析。
　　3、基于前期對Hedgehog通路相關基因AKAP2在特發(fā)性脊柱側凸中的報道，驗證大規(guī)模漢族特發(fā)性脊柱側凸人群中AKAP2基因突變的貢獻。
　　結果：

4、　　1、在356例先天性脊柱側凸患者中，56.5％的患者伴隨有其他系統(tǒng)畸形。其中以脊髓/神經(jīng)管畸形最為多見，心臟畸形次之。與單純CS相比，合并有其他畸形的患者脊柱畸形的表型更為復雜，受累節(jié)段更多。
　　2、伴隨或單純伴隨有心臟畸形患者，其脊柱在下胸段受累更為常見，與單純CS的患者相比，具有明確的統(tǒng)計學差異。
　　3、通過設計Hedgehog通路相關基因捕獲芯片，在285例CS患者中進行測序分析，發(fā)現(xiàn)12例患者攜帶有高致病性H

5、edgehog通路相關基因突變。
　　4、通過進一步的生物信息學分析與既往文獻報道，認為PTCH2p.R525Q，p.I1028T;PTCH1p.V1094M以及GLI3p.P1093L，p.R863C錯義突變可能是患者的側凸及伴隨的多發(fā)畸形的致病基因，上述患者的脊柱畸形表現(xiàn)具有一定的共同點。
　　5、對125例特發(fā)性脊柱側凸患者進行AKAP2基因Sanger測序，發(fā)現(xiàn)一例患者攜帶rs765223801突變可能是其致病基因。