[雙語(yǔ)翻譯]---醫(yī)學(xué)外文翻譯--腫瘤免疫中nk細(xì)胞功能的細(xì)胞因子驅(qū)使調(diào)（譯文）

1、中文 中文 9169 字出處： 出處：Zwirner N, Fuertes M, Girart M, et al. Cytokine-driven regulation of NK cell functions in tumor immunity: role of the MICA-NKG2D system.[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2007, 18(1-2):159-70.腫

2、瘤免疫中 腫瘤免疫中 NK 細(xì)胞功能的細(xì)胞因子驅(qū)使調(diào)節(jié)： 細(xì)胞功能的細(xì)胞因子驅(qū)使調(diào)節(jié)：MICA-NKG2D 系統(tǒng)的作用 系統(tǒng)的作用N Zwirner，M Fuertes，M Girart，C Domaica，L Rossi摘要NK細(xì)胞在免疫活性宿主的腫瘤生長(zhǎng)調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。NK細(xì)胞還和樹突細(xì)胞相互，并且促進(jìn)了Th1介導(dǎo)的免疫活動(dòng)。NKG2D是指導(dǎo)NK細(xì)胞殺滅腫瘤作用的樞紐受體，它通過(guò)識(shí)別如MICA這樣的廣泛表達(dá)于不同腫瘤內(nèi)的一組配體

3、發(fā)揮作用。這里我們將論述最重要的腫瘤免疫逃逸機(jī)制，即NKG2D的功能和它的相關(guān)配體，包括TGF-b分泌物，腫瘤的可溶性MICA脫落物，及其他機(jī)制即NKG2D表達(dá)細(xì)胞的殺滅腫瘤作用。這些機(jī)制可能緩解了NK細(xì)胞和樹突細(xì)胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的相互作用。最近的研究可能產(chǎn)生一種新的方法來(lái)促進(jìn)有效的NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。關(guān)鍵詞：MHC；NKG2D；NK細(xì)胞；MICA；腫瘤1. 1.序論 序論腫瘤轉(zhuǎn)化和生長(zhǎng)是一個(gè)多步驟過(guò)程，包括突變的積累和導(dǎo)

4、致遺傳不穩(wěn)定性，細(xì)胞周期調(diào)控的喪失，抗凋亡，無(wú)限自我增殖能力和具有入侵局部和遠(yuǎn)處組織能力的腫瘤突變體的選擇。盡管如此，在免疫活性宿主中，腫瘤一直在一個(gè)免疫系統(tǒng)給予的免疫壓力下生長(zhǎng)。這種觀點(diǎn)已經(jīng)引出免疫監(jiān)視假說(shuō)。如今，我們知道有許多免疫介導(dǎo)的細(xì)胞破壞機(jī)制被激活來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞。在過(guò)去二十年中，細(xì)胞和分子免疫學(xué)及腫瘤學(xué)領(lǐng)域中的進(jìn)展已經(jīng)很大程度地促進(jìn)了腫瘤和宿主之間聯(lián)系的深入研究。已經(jīng)有新的觀點(diǎn)被提出來(lái)解釋免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用的復(fù)雜本質(zhì)以及

5、腫瘤逃避不同免疫效應(yīng)機(jī)制的機(jī)理。盡管不是互相排斥，這種觀點(diǎn)的兩條主要思路依然是假說(shuō)。第一種思路提出腫瘤生長(zhǎng)是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的一個(gè)免疫編輯過(guò)程的結(jié)果。而且，腫瘤在免疫活性宿主的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是三個(gè)步驟的結(jié)果。第一步，免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)敏感腫瘤細(xì)胞的消除（免疫監(jiān)視） 。第二步，免疫系統(tǒng)和存活腫瘤細(xì)胞之間達(dá)到平衡，從而腫瘤表型出現(xiàn)。最后，存活腫瘤細(xì)胞進(jìn)入腫瘤逃逸階段，該階段經(jīng)常伴隨有腫瘤轉(zhuǎn)移。其他專家也有提出腫瘤在活性免疫系統(tǒng)不斷給予的固定選擇壓

6、力下生長(zhǎng)。這種觀點(diǎn)認(rèn)為，只有那些對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫破壞和攻擊耐受的腫瘤細(xì)胞才會(huì)成為過(guò)度生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞。這些特性共同賦予腫瘤不受控制生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的潛力。盡管如此，腫瘤生長(zhǎng)其實(shí)是一個(gè)更為復(fù)雜的過(guò)程，因?yàn)樵谀[瘤生長(zhǎng)中，一系列血管生成和抗血管生成因子也參與形成腫瘤表型。 ；另外，細(xì)胞外基質(zhì)在腫瘤生長(zhǎng)中的重要作用最近也已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到。不管有多少作用因素，無(wú)可爭(zhēng)議的是，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的調(diào)控很關(guān)鍵。細(xì)胞毒性細(xì)胞，特別是 NK 細(xì)胞及致炎細(xì)胞因子促進(jìn)了免

7、疫抗腫瘤作用。在這篇綜述中，我們將集中于腫瘤免疫中 NK 細(xì)胞功能的細(xì)胞因子驅(qū)使調(diào)節(jié)研究的新方面，特別是 MICA-NKG2D系統(tǒng)在腫瘤逃逸中的作用。關(guān)于 T 淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用以及細(xì)胞因子如何參與形成這些機(jī)制，將在另一篇優(yōu)秀的綜述中論述。2.NK 細(xì)胞，受體和配體 細(xì)胞，受體和配體在過(guò)去幾十年的研究中已經(jīng)明確NK細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞毒性，分泌致炎細(xì)胞因子如IFN-g, TNF-a, TNF-b, IL-13, IL-10 an

8、d GM-CSF與敏感腫瘤靶細(xì)胞接觸。例如，活體內(nèi)NK細(xì)胞缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)的不受控制。而且，化學(xué)方法誘發(fā)的腫瘤在NK細(xì)胞缺陷的小鼠體內(nèi)被迅速排斥，而移植入NK細(xì)胞充分的小鼠體內(nèi)則腫瘤發(fā)展平衡。最近，NK細(xì)胞還被證明參與形成小鼠和人類的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別是通過(guò)種系密碼，細(xì)胞表面抑制和活化受體實(shí)現(xiàn)的。我們知和MICB，以及一組叫UL16結(jié)合蛋白-1，-2，-3，-4的糖基磷脂酰肌醇錨定表面分子。小鼠有一組不同的NKG

9、2D配體，其中包含了維甲酸早期誘導(dǎo)基因-I家族，次要組織相容性抗原H60，及小鼠UL16結(jié)合蛋白類轉(zhuǎn)錄子。盡管如此，人類NKG2D能結(jié)合小鼠的NKG2DLs，而小鼠的NKG2D也能識(shí)別一些人類NKG2DLs，這一現(xiàn)象最有可能反映的是NKG2D受體在人類和小鼠中的選擇性保存優(yōu)勢(shì)，MICA和MICB基因在1994年被描述為一組基因，定位于MHC類別I區(qū)域，但和經(jīng)典MHC類別I基因呈現(xiàn)低同源性。MICA的表達(dá)已經(jīng)在人類上皮和成纖維細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)

10、，首先是在上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，不同組織分型的腫瘤，胸腺髓質(zhì)，胃腸上皮組織的培養(yǎng)系中發(fā)現(xiàn)的。MICA的表達(dá)也在人工培養(yǎng)的人類角質(zhì)化細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，但是這種表達(dá)不是發(fā)生在細(xì)胞表面。而且，活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞也被證明表達(dá)MICA，盡管低水平的這種NKG2DL是表達(dá)在細(xì)胞表面。MICA在許多腫瘤上發(fā)現(xiàn)有表達(dá)，這表明它的表達(dá)是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果。盡管如此，最近的證據(jù)表明MICA和其他NKG2DLs的表達(dá)是適應(yīng)遺傳毒性損傷的DNA破壞途徑導(dǎo)

11、致的，這是轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵步驟。雖然抑癌基因P53參與保護(hù)對(duì)抗惡性轉(zhuǎn)化，P53并不涉及MICA的上調(diào)及隨后NKG2D介導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感性的獲得。另外，MICA在活化T細(xì)胞的表達(dá)表明NKG2DL也能由細(xì)胞活化導(dǎo)致。同時(shí)，細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)化是兩個(gè)受NF-KB調(diào)控的細(xì)胞過(guò)程。去年的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明MICA-NKG2D系統(tǒng)參與免疫反應(yīng)的不同方面，但是這種相互作用在腫瘤免疫中尤其重要。NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)物機(jī)制包含對(duì)可疑靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性，IFN- 的分泌和其

12、他致炎細(xì)胞因子。NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性機(jī)制已經(jīng)在別處進(jìn)行了綜述。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中，NK細(xì)胞溶解敏感靶細(xì)胞分泌細(xì)胞毒性顆粒，其中包含粒酶和穿孔素。盡管如此，對(duì)于穿孔素，粒酶或者NK細(xì)胞缺陷小鼠和人類細(xì)胞的研究表明NK細(xì)胞也能通過(guò)死亡受體介導(dǎo)（TRAIL）的細(xì)胞毒性溶解靶細(xì)胞。在小鼠體內(nèi)，NK細(xì)胞穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，但不是IFN- 的產(chǎn)生對(duì)于體內(nèi)Rae-1b表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的排斥和腫瘤轉(zhuǎn)移的建議是置關(guān)重要的，這表明穿孔素-粒酶分泌是NKG2D

13、依賴性的，NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的主要效應(yīng)物機(jī)制。因此，當(dāng)前證據(jù)表明，NKG2D啟動(dòng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性機(jī)制依賴于顆粒分泌途徑，但關(guān)于NKG2D配對(duì)是否也能引起FAS-和TRAIL-介導(dǎo)的可疑靶細(xì)胞的凋亡依然是個(gè)疑問(wèn)。對(duì)于受體和效應(yīng)分子的分子解析涉及NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞破壞，可能促進(jìn)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的新方法的發(fā)展。3.NK 3.NK細(xì)胞的細(xì)胞因子刺激及和樹突細(xì)胞的相互 細(xì)胞的細(xì)胞因子刺激及和樹突細(xì)胞的相互NK細(xì)胞的分化和刺激是受

14、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞如IL-2，IL-12，IL-15，IL-18，IL-21，IL-23和IFN-a/b分泌的不同細(xì)胞因子的控制的。這些致炎細(xì)胞因子有差別地促進(jìn)NK細(xì)胞活化標(biāo)記的表達(dá)，IFN- 的分泌和/或啟動(dòng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，促進(jìn)他們的腫瘤殺傷功能。特別是，樹突細(xì)胞通過(guò)依賴于可溶性因子和細(xì)胞-細(xì)胞連接的相互作用的建立，在活化NK細(xì)胞中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，在小鼠體內(nèi)引出了強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。盡管一種類似的相互作用也被證明發(fā)生在人類

15、DC和NK細(xì)胞之間，但可以觀察到的是不同的樹突細(xì)胞亞群促進(jìn)NK細(xì)胞活化，增殖，發(fā)揮細(xì)胞毒性的能力也不同。DC刺激NK細(xì)胞的能力不僅依賴于IL-12，還依賴于其他細(xì)胞因子比如IFN-a/b and IL-18, and cell–cell 相互作用. 在人類中，涉及DC-NK細(xì)胞相互作用的主要的NK細(xì)胞受體是NKp30，該受體導(dǎo)致了不成熟DC的殺傷而不是成熟DC。這種差別抵抗的潛在機(jī)制并沒(méi)有被完全弄清楚，但它可能和成熟DC比非成熟DC表達(dá)

16、更高水平的MHC-I型分子有關(guān)。而且，一些證據(jù)表明NKp46和NKp44，NKG2D在DC和NK細(xì)胞相互作用中有少量參與，盡管其他也可能無(wú)法證明NKp46和NKG2D的涉及。NKG2D確實(shí)可能涉及這種相互作用，因?yàn)橐恍┛蒲腥藛T報(bào)道，MICA在DC的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致IL-15或者IFN- 或者微生物組成的成熟。而且，因?yàn)镈C能被相關(guān)的有害復(fù)合物如TOLL類受體或TLRs促效藥刺激，以及考慮到最近出現(xiàn)的證據(jù)表明甚至連NK細(xì)胞也表達(dá)功能性TLRs