il-2基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群特發(fā)性擴(kuò)張型心肌

1、1精品論文大集合IL2基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的相關(guān)性研究1黃萍1，周斌2，張林2，劉星1，陳斌1，饒莉11四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，成都（610041）2華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，成都（610041）Email:rlz1989@.cn摘要：目的研究中國(guó)西南地區(qū)漢族特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。╥diopathicdilatedcardiomyopathy，IDCM）患者白細(xì)胞介素2（interleukin2，IL2）基因啟動(dòng)子區(qū)3

2、84TG、475AT、631GA多態(tài)性與IDCM的相關(guān)性。方法采用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)分析中國(guó)西南地區(qū)無(wú)血緣關(guān)系的109例漢族IDCM患者和210例正常對(duì)照者IL2基因啟動(dòng)子區(qū)384、475、631位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性。結(jié)果IL2基因啟動(dòng)子區(qū)384位點(diǎn)TTTG基因型頻率和T等位基因頻率在IDCM患者中升高，與正常對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為95.41%vs.87.62%，p=0.042和72.94%vs.64.52%，

3、p=0.039）；而IL2基因631位點(diǎn)與475位點(diǎn)基因型和等位基因頻率在IDCM組與正常對(duì)照組之間無(wú)差異。結(jié)論本研究首次表明IL2基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)性與人類(lèi)IDCM間的相關(guān)性。IL2基因啟動(dòng)子區(qū)384位點(diǎn)T等位基因可能會(huì)增加發(fā)生IDCM的危險(xiǎn)性。關(guān)鍵詞：特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。话准?xì)胞介素2；單核苷酸多態(tài)性特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病（idiopathicdilatedcardiomyopathy，IDCM）是一組以心室腔擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特

4、征的原因不明性心肌疾病，常導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭及左室收縮功能下降、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、血栓栓塞及心源性猝死，預(yù)后極差[1]。目前認(rèn)為，三個(gè)因素可能與IDCM的發(fā)生有關(guān)，即遺傳易感、病毒感染和自身免疫[2]。研究表明，以T淋巴細(xì)胞活化為中心的過(guò)度細(xì)胞免疫是IDCM彌漫性心肌受損的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。而白細(xì)胞介素2（interleukin2，IL2）是影響T細(xì)胞活化的關(guān)鍵因子[4]，IL2系統(tǒng)及其引發(fā)的T細(xì)胞活化異?？赡苁荌DCM發(fā)生發(fā)展的重要因素[5

5、]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，IL2基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymphisms，SNPs）可引起基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，直接影響IL2的表達(dá)，并與某些T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生有關(guān)[68]。但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)IL2基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs與IDCM關(guān)系的報(bào)道。本研究旨在探討中國(guó)西南地區(qū)漢族人群IL2基因啟動(dòng)子區(qū)384TG、475AT、631GA多態(tài)性是否與IDCM的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。1對(duì)象與方法1.1對(duì)象病例組為200

6、2年12月至2006年6月經(jīng)成都市多家三甲醫(yī)院診斷的IDCM患者109例，診斷依據(jù)《1995年中華心血管學(xué)會(huì)專(zhuān)題討論會(huì)關(guān)于擴(kuò)張型心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)》；有持續(xù)性高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等基礎(chǔ)心臟病史，有長(zhǎng)期大量飲酒史、腫瘤藥物使用史，有糖尿病、結(jié)節(jié)病、自身免疫疾病、骨骼肌病等系統(tǒng)性疾病病史者未入選。IDCM組平均年齡（5714）歲，男性68例、女性41例。正常對(duì)照組為210例體檢健康人，平均年齡（5411）歲，男性132例、女性78例。所有

7、受試對(duì)象均為無(wú)血緣關(guān)系的漢族人，均測(cè)量心率及血壓并進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查了解房室大小及心功能情況。1本課題得到教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)基金（20070610144）的資助。3精品論文大集合2.3IDCM組與正常對(duì)照組IL2基因384位點(diǎn)基因型和等位基因頻率的比較IDCM組和正常對(duì)照組的IL2基因384TG多態(tài)性基因型分布符合HardyWeinberg遺傳平衡定律。由表2可見(jiàn)，與正常對(duì)照組相比，IDCM組的TTTG基因型及T等位基因頻率增

8、高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。2.4IDCM組IL2基因384TGSNP不同基因型亞組臨床及超聲心動(dòng)圖參數(shù)的比較IDCM組IL2基因384TGSNP三種基因型之間以及TTTG與GG基因型之間各項(xiàng)臨床及超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。2.5IL2基因啟動(dòng)子區(qū)475AT和631GA多態(tài)性檢測(cè)僅在475位點(diǎn)正常對(duì)照組中檢測(cè)到2例AT基因型，其余317例均為475AA型；631位點(diǎn)319例全部為GG基因型。

9、兩位點(diǎn)的基因頻率分布在IDCM組與對(duì)照組之間無(wú)差異。3討論越來(lái)越多的研究證實(shí)，遺傳易感背景下，病毒感染后的自身免疫反應(yīng)是導(dǎo)致IDCM發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種免疫分子基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群IDCM有關(guān)。如最近的研究顯示IDCM患者細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）表達(dá)異常，CTLA4基因啟動(dòng)子區(qū)1772CT、1661AGSNPs和外顯子49AGSNP與IDCM遺傳易感性相關(guān)[910]。此外，人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）DQA10

10、501、HLADQB10303和HLAA03等位基因被認(rèn)為與中國(guó)北方漢族IDCM的遺傳易感性相關(guān)，是IDCM易感性的遺傳標(biāo)記；而HLADQA10201及HLADQB105020504等位基因則是IDCM的保護(hù)基因[1112]。這些研究表明，在中國(guó)漢族IDCM患者中，至少有一個(gè)亞群存在著遺傳因素相關(guān)的自身免疫功能異常。IL2是一種在機(jī)體細(xì)胞免疫中起核心作用的細(xì)胞因子，一方面，它誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和分化；另一方面，它激活Treg發(fā)揮其抑制T細(xì)胞

11、的作用[13]。因此，血清IL2只有在一個(gè)相對(duì)較窄的濃度范圍內(nèi)，才能使T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)維持在正常狀態(tài)；IL2水平過(guò)高或過(guò)低都可能導(dǎo)致IDCM等自身免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生[14]。早有研究發(fā)現(xiàn)，IDCM患者及其無(wú)癥狀左室增大親屬血中的IL2水平異常增高[15]，而活化細(xì)胞膜上IL2受體的數(shù)量和密度明顯下降且其表達(dá)水平與左室舒張末壓顯著相關(guān)，表明IL2系統(tǒng)及其引發(fā)的T細(xì)胞活化異?？赡苁荌DCM發(fā)生及血流動(dòng)力學(xué)惡化的重要因素[5]。而I

12、L2水平受到遺傳背景的影響。研究顯示IL2基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs可通過(guò)引起基因轉(zhuǎn)錄水平的變化而直接影響蛋白表達(dá)，并與特定人群對(duì)某些T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫相關(guān)性疾病，如多發(fā)性硬化、腎移植后急性排斥反應(yīng)、精神分裂癥等的遺傳易感性有關(guān)[68]。既然IDCM的發(fā)生與遺傳易感、IL2水平及T細(xì)胞活化異常有關(guān)，而IL2基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs可影響IL2表達(dá)并與某些T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病相關(guān)，那么IL2基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs與IDCM之間也可能存在相關(guān)性