醫(yī)學(xué)研究生開題報告-(1)

1、不同病原體對卒中相關(guān)性肺炎免疫抑制的作用和機理的研究首都醫(yī)科大學(xué)2008級七年制研究生：趙博研究生導(dǎo)師：王佳偉 教授,目 錄,,,1. 課題研究背景2. 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀3. 研究的目的和意義4. 課題研究內(nèi)容5. 研究計劃進度,課題研究背景——卒中后感染(post-stroke infection，PSI),最早由Vargas等于2006年提出，Emsley和Hopkins于2008年

2、對其做了進一步完善:是指卒中發(fā)病時無感染且不處于感染潛伏期，而在卒中發(fā)病48 h后發(fā)生的感染，主要包括卒中相關(guān)性肺炎(stroke associated pneumonia,SAP)和尿路感染(urinary tract infection，UTI)。75％的PSI發(fā)生在卒中發(fā)病后72 h內(nèi)。[1]Vargas M，Stroke．2006．37：461-465．其中急性期、神經(jīng)危重癥病房以及卒中單元內(nèi)的患者以SAP為主，恢復(fù)期和康復(fù)

3、病房內(nèi)的患者則以UTI多見。SAP發(fā)生率約為23％一65％，嚴重感染是卒中患者死亡的首要原因。[2-4][2]Chell YD．Eur Neurol．2011.66：204—209． [3]Chen CM．Am J Phys Med Rehabil，2012，9l：211_219. [4]Westcndorp WF，BMC Neurol，2011．11：1lO．,,國外定義：臨床確診的急性卒中患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，并

4、根據(jù)特定診斷程序而確診的肺炎，其診斷標準參照了美國疾病控制中心對肺炎診斷的臨床標準(發(fā)熱、肺部聽診、叩診、呼吸道膿性分泌物)、微生物學(xué)檢查(支氣管活檢分泌物或血培養(yǎng))以及胸部X線/CT表現(xiàn)等制定。[5]Hilker R,Stroke,2003,34:975-981． 2010年國內(nèi)專家共識：是指原無肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實質(zhì)(含肺泡壁即廣義上的肺間質(zhì))炎癥。[6] [6]卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識組,卒中相關(guān)性

5、肺炎診治中國專家共識,中華內(nèi)科雜志2010年12月,第49卷第12期.,課題研究背景——卒中相關(guān)性肺炎(stroke associated pneumonia，SAP),課題研究背景——卒中相關(guān)性肺炎病原體,真菌、支原體、衣原體

6、......,課題研究背景,,課題研究背景——腦卒中后免疫抑制,早在1974年，Howard和Simmons 就提出了“卒中后獲得性免疫缺陷”的概念，它是指卒中發(fā)病后早期出現(xiàn)的對細菌感染的易感性。[7]Howard RJ．Sktrg Gynecol Obstct，1974，139：77l-782． 1979年 Czlonkowska等報道卒中后存在細胞介導(dǎo)的免疫功能受損以來,大量的研究表明腦卒中后存在以外周血淋巴細胞計數(shù)減少、T細胞

7、活性受損以及致炎因子產(chǎn)生減少為特點的周圍免疫功能的變化。[8]Czlonkowska A,J Neurol Sci，1979，43：455-464． 2005年 Meisel等提出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征(CNS injury-induced immunodepression syndrome, CIDS)的概念,包括腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變均可出現(xiàn)外周免疫功能的抑制。[9]MejselC,Nat

8、Rev Neurosei,2005,6(10):775一786.2005年Meisel等提出腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征(stroke induced inununodepression syndrome，SIDS)：特征是急性卒中后出現(xiàn)快速和持續(xù)的細胞免疫反應(yīng)抑制，主要表現(xiàn)為廣泛的淋巴細胞凋亡和功能障礙。[9]免疫變化出現(xiàn)在血液和肺部可檢測出細菌之前，說明細胞免疫反應(yīng)抑制削弱了抗菌防御能力，進而導(dǎo)致細菌感染。,,,課題研究背景,

9、,國外研究現(xiàn)狀,國內(nèi)研究現(xiàn)狀,課題研究背景,,,,腦卒中合并肺部感染的患者和腦卒中后無合并肺部感染的患者進行血清IgA，IgG，C3，C反應(yīng)蛋白和白蛋白測定，了解其水平與腦卒中患者合并肺部感染及腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)系。 結(jié)果: 肺部感染組與對照組比較， IgG，IgA，白蛋白含量 降低，C3，C-反應(yīng)蛋白升高。[21]何文貞,Chinese Journal Clinical Rehabilitati

10、on,August 7 2005 Vol. 9 No.29.,,課題研究背景,,目前國內(nèi)外尚缺乏觀察不同病原體所致卒中相關(guān)性肺炎患者免疫抑制作用和機理的臨床研究！,課題研究背景,研究目的和意義,研究目的：探索不同病原體所致腦卒中相關(guān)性肺炎患者免疫抑制變化的差異，進一步了解腦卒中并發(fā)肺部感染的病因。 研究意義：對不同病原體所致免疫低下進行針對性干預(yù)，有望降低感染的發(fā)生率。 改善卒中的預(yù)后，降低醫(yī)療費用?。?！,課題研究內(nèi)

11、容,,健康體檢者,,病程不同時期進行外周血免疫免疫細胞計數(shù)及免疫球蛋白測定,根據(jù)三組檢測結(jié)果的差異，討論不同病原體所致腦卒中相關(guān)性肺炎免疫功能抑制的差異，并觀察其動態(tài)變化,,腦卒中非合并感染患者,腦卒中合并SAP患者,,,,病原學(xué)診斷,,課題研究背景——各免疫細胞亞群表面抗原,技術(shù)路線,,,,,,,,,觀察上述指標的動態(tài)變化趨勢,分析不同病原體SAP組免疫抑制差異,,,,,健康體檢者,,樣本病例選擇,選取2014年2月至2015年2月

12、在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者。根據(jù)住院2周內(nèi)是否發(fā)生感染，將患者分為感染組和非感染組。 入組標準：符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2010制定的腦卒中診斷標準,并經(jīng)頭部CT(或)MRI證實。包括病史和體征、影像學(xué)檢查、實驗室檢查、疾病診斷和病因分型等。 排除標準: (1)痛風(fēng)、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤,近期曾服用過B族維生素、葉酸; (2)明顯的肝、腎功能障礙;

13、 (3)急性心肌梗死及其他血管栓塞性疾病; (4)甲亢及其他慢性消耗性疾病; (5)近期感染、自身免疫性疾病、服用雌激素及2周內(nèi)有外科手術(shù)或外傷 病史。 對照組：選擇我院同期體檢中心體檢者。,

14、數(shù)據(jù)處理方法,使用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。 統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。 P<0.05統(tǒng)計學(xué)有顯著差異。,質(zhì)量控制方法,對選取研究對象及標本的一線工作人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)研究數(shù)據(jù)及時計入工作手冊及時制訂修改研究方案、工作手冊、研究進度表等,課題可行性分析,,研究對象選取：腦卒中病人入院后，第一時間篩查入組標本檢測：外周血免疫球蛋白 病房化驗

15、室 免疫球蛋白+補體外周血CD3+Tc.、CD4+Tc.、CD8+Tc.、CD19+Bc.、NKc. 病房化驗室 T、B淋巴細胞亞群單核c. 病房化驗室 血常規(guī)CD4 +CD25+ Treg 實驗室流式細胞儀檢測,,,,,,,,研究計劃進度,參 考 文 獻,[1]Vargas M，Horcajada

16、 JP，Obach V，et a1．Clinical consequences of infection in patients with acute stroke：is it prime time for further antibiotic trials?Stroke．2006．37：461-465．[2]Chell YD．SJ．Sun FH，ct a1．Monitoring of medical complications af

17、ter acute ischeaic stroke in aneurological intensive care unit．Eur Neurol．2011、66：204—209． [3]Chen CM．Hsu HC．Tsai WS．et a1．Infectiorts in acute older stroke inpatients undergoing rehabilitation．Am J Phys Med Rehabil，201

18、2，9l：211_219. [4]Westcndorp WF，Nederkoom PJ，Vernleij JD，et a1．Post-stroke infection：a systematic review and metanalysis．BMC Neurol，2011．11：1lO．[5]Hilker R,Poetter C,Findeisen N．et a1．Nosocomial pneumonia after acute st

19、roke：implications for neurological intensive care medicine．Stroke,2003,34:975-981． [6]卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識組,卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識,中華內(nèi)科雜志2010年12月,第49卷,第12期.[7]Howard RJ．Simmons RL．Acquired immunologic deficiencies after trauma and

20、 surgical procedures．Sktrg Gynecol Obstct，1974，139：77l-782．[8]Czlonkowska A,Cyrta B，gorlak J．immunological observations on patients with acute cerebral vascular disease，J Neurol Sci，1979，43：455-464．[9]MejselC,SchwabJM,

21、PrassK,et。1.Central nervou system injury-induced immunedefieieney syndrome J.Nat Rev Neurosei,2005,6(10):775一786.[10] Prass K,Meisel C，et al．Stroke-induced immumodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and

22、is rnediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1- like immunostimulation．J Exp Med．2003．198：725—736．[11]OffnerH,SubramanianS,ParkerSM,etal.Splenieatrophy in experimental stroke in accom

23、panied by inereased regulatory T cells and circulating macrophages[J].Immunol,2006,176:6523一6531.[12]VogeigesangA,GrunwaldU,LangnerS,etal.Analysis of lymphocyte subsets in patients with stroke and their influence on inf

24、ection after stroke[J].Stroke,2008,39:237一241.[13]KlehmetJ,HarmsH,RiehterM,et al.Stroke-induced immunodepression and post-stroke infections:lessons from the preventive antibaeterial therapy in stroke trial[J].Neuroscien

25、ce,2009,158(3):1184一1193.[14]Offner H,VandenbarkAA,HurnPD.Effeet of experimental stroke on peripheral immunity:CNS is themaindues profound immunosuppression [J].Neuroseienoe,2009,158(3):1098-1111.][15]Andreas Hug, Arth

26、ur Liesz,Reduced Efficacy of Circulating Costimulatory Cells After Focal Cerebral Ischemia，Stroke.2011;42:3580-3586.[16]Christoph Kleinschnitz,Peter Kraft,Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke

27、 in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature，Blood. 2013 January 24; 121(4): 679–691.[17]馬嘉,閆福嶺,T淋巴細胞亞群預(yù)測卒中相關(guān)性感染前瞻性病例系列研究,國際腦血管病雜志2012年6月第20卷第6期.[18]張新顏，閆福嶺，檢測單核細胞HLA-DR和T淋巴細胞亞群變化 對腦卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測價值，中國

28、神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013.Vol..20.No6.[19]林真珍，邵 蓓，流式細胞技術(shù)分析大鼠缺血性腦卒中后腦組織內(nèi) T細胞的變化，Chin J Clin Neurosei 2013,21(2).146-151.[20]Qing Li, Yiping Wang，Peripheral Th17/Treg imbalance in patients withatherosclerotic cerebral infarction