臨床研究設計類型(研究生)

1、臨床研究設計類型,,兩大類： ◆觀察性研究： 描述性研究 病例對照研究 隊列研究 ◆實驗性研究： 隨機對照實驗（RCT） 前后對照實驗 交叉對照實驗,基本原則： ◆隨機 ◆對照 ◆盲法 ◆重復,注意問題： ◆保證研究對象的代表性

2、 ◆保證組間的可比性 ◆測量規(guī)范化 ◆避免偏倚,病例對照研究,(case-control study),FDA（美國食品藥品管理局） 耶魯大學 PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中風） 感冒、減肥,FDA委托耶魯大學Ralph I Horwitz大夫等學者進行了為期5年的流行病學調(diào)查。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風相關性：出血性中風項目的結題報告”,方法：1∶2配比

3、的病例對照研究 病例為1994年12月到1999年7月期間美國Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風患者共1714名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對象共有702人;未被納入的對象1012名,其中包括了389名腦中風后30天內(nèi)死亡者。,主要結果:

4、 3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49 (單側95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75，P=0.245);,3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；

5、女性首次服用PPA感冒藥與HS關聯(lián)的調(diào)整 OR值為3.31(LCR=1.05，P=0.042)。,研究結論: PPA可增加發(fā)生HS的風 險。 FDA決策的依據(jù),一、定義、分類與特性 ◆定義：病例對照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。,◆分類：

6、 按研究目的： 探索性病例對照研究 驗證性病例對照研究 按設計類型： 成組匹配病例對照研究 個體匹配病例對照研究,◆特性 1、屬于觀察性研究方法 2、設立對照 3、觀察方向由“果”至“因”

7、 4、難以證實因果關系,二、用途 1、探索疾病的可能危險因素 2、用于藥物有害作用的研究 3、探討影響疾病的預后因素 4、評價某種疫苗在現(xiàn)場使用中的流行病學效果,三、設計與實施 （一）確定研究目的，提出研究假設 （二）病例的選擇 統(tǒng)一診斷標準，規(guī)定人口特征和外部特征。 ◆來源：?醫(yī)院病例 ?

8、社區(qū)人群病例 ?隊列內(nèi)病例 ◆類型：?新發(fā)病例 ?現(xiàn)患病例 ?死亡病例,（三）對照的選擇 采用與病例相同的診斷標準明確排除的非患者作為對照，并依照病例的人口學特征和外部特征的相同要求選擇對照。 ?醫(yī)院病例或門診病人 ?一般人口、 ?鄰居、同事、親屬 防止配比過度(over-matching),（四）

9、樣本含量估計 （五）暴露因素的確定與資料收集 ◆暴露因素的確定：與目的有關的變量絕不可少，且盡量分解、分細。每項變量有明確的規(guī)定，盡可能采用國內(nèi)外統(tǒng)一的標準。 ◆資料的收集：主要以現(xiàn)場詢問的方式進行，應有專門設計的調(diào)查表，要求病例組與對照組均使用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標。調(diào)查人員應統(tǒng)一培訓，對待病例組和對照組均應同樣認真，以同樣的方式詢問。,（六）資料分析 ◆成組

10、資料分析 ?1、資料整理,?2、統(tǒng)計學檢驗 檢驗病例組和對照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計學意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。 用以下公式,?3、計算暴露與疾病的關聯(lián)強度 采用比值比(odds ratio ,OR)來估計。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。 病例組的比值=

11、 對照組的比值=,?4、計算OR的可信區(qū)間,◆ 1:1配比病例對照研究資料分析 ?1、資料整理 ?2、統(tǒng)計學檢驗,?3、計算比值比OR ?4、計算比值比的可信區(qū)間,四、常見偏倚及控制 1、選擇偏倚(selection bias) 由于選擇研究對象的方法有問題或缺點，造成病例組和對照組缺乏均衡可比性。

12、◆常見的選擇偏倚 ?入院率偏倚(admission rate bias) ?存活病例偏倚(prevalence-incidence bias) ?檢出癥候偏倚(detection signal bias) ?無應答偏倚(non-respondent bias）,◆選擇偏倚的控制 ?隨機抽樣 保證病例和對照的代表性。 ?設立對照

13、 兩個或多個對照。 ?嚴格診斷標準 明確入組和排除標準。 ?提高應答率,2、信息偏倚(information bias) 是收集資料階段由于觀察和測量暴露或結局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。 ◆常見的信息偏倚 ?暴露懷疑偏倚(exposure suspicion bias) ?回憶偏倚(recall bias),◆信息

14、偏倚的控制 ?采用盲法收集資料 ?收集客觀指標的資料 ?廣泛收集各種資料 ? 保證研究人員的科學態(tài)度,3、混雜偏倚(confounding bias) 由于一個或多個既與疾病有關，又與暴露因素有關的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯(lián)系。 ◆控制 ?限制(restric

15、tion) ?配比(matching) ?分層(stratification) ?多因素分析(multivariate analysis),隊列研究,Cohort study,實例目的：驗證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬多名男性英國醫(yī)師的吸煙情況，1956年時調(diào)查這些醫(yī)師的死亡情況。結果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07, 輕

16、度吸煙者為0.47, 中度吸煙者為0.86, 重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7, 12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的危險性。,一、定義、分類與特性 ◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結局，比較兩者發(fā)病結局的差異，從而判斷暴露因素與發(fā)病有無因果關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。,隊列研究的結構模式,◆種類 ?前瞻性隊列研究 ?歷

17、史性隊列研究 ?雙向性隊列研究,◆特性 ?屬于觀察性研究方法 ?設立對照 ?觀察方向由“因”至“果” ?能確切證實暴露與疾病的因果關系,二、用途 1、檢驗病因假設 2、描述疾病的自然史 3、評價自發(fā)的預防效果,三、設計與實施 （一）確定研究目的

18、 （二）暴露組的選擇 ?職業(yè)人群 ?特殊暴露人群 ?一般居民 ?有組織的人群團體,（三）對照組的選擇 ?內(nèi)對照 按人群內(nèi)部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。 ?外對照 特設對照、總人口對照。 ?多重對照 一個暴露組多個對照組，或多個不同水平的暴露組與一個或多個對照組進行多重比較。,（四）樣本

19、含量估計 （五）基線資料收集 ?收集一般人口學資料 ?查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量 ?詢問調(diào)查研究對象或知情人 ?醫(yī)學檢查或檢驗以收集客觀資料 ?收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料,（六）隨訪 ?結局：是觀察人群中出現(xiàn)的預期的結果事件。結局的確定應按國內(nèi)外公認的統(tǒng)一的疾病標準進行判斷。 ?觀察終點：研究

20、對象出現(xiàn)了預期結局（出現(xiàn)研究疾病、因該病死亡或進到某水平的檢查指標）則將不再對其進行隨訪，即達到了觀察終點(end point)。 ?終止時間：指全部觀察工作的截止時間。,（七）資料分析 ◆率的計算 ?累積發(fā)病率(cumulative incidence) 累積發(fā)病率 ?發(fā)病密度(incidence density) 以人時數(shù)

21、代替人數(shù)來計算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時常用單位為人年。,◆暴露人年的計算?大樣本人群暴露人年的計算 其原則是從觀察對象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補充新加入的人數(shù)來折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點及起點計算。?小樣本直接計算人年?壽命表法計算暴露人年,◆率的差異統(tǒng)計學檢驗 當觀察樣本量較大，發(fā)病率較高時，可用u檢驗。 u= 如果發(fā)病率比

22、較低，則使用二項分布或Poisson 分布檢驗。,◆計算暴露與發(fā)病的關聯(lián)強度?相對危險度(relative risk ,RR) ?歸因危險度(attributive risk, AR)?歸因危險度百分比(attributive risk percent, AR%) ?人群歸因危險度(population attributive risk, PAR) ?人群歸因危險度百分比(population attributive risk

23、 percent, PAR%),相對危險度RR（relative risk）,,意義暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯(lián)強度越大,,Ie：暴露組率Io：非暴露組率,,意義 吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍 吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍,吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR,（1/10萬人年）,,RR與關聯(lián)強度,,,lnRR的95%CI,,

24、RR95%CI,反自然對數(shù)即為RR95%CI,Woolf法,歸因危險度AR (Attributable risk),,意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大,,,或,,意義RR 吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR 戒煙對心血管疾病的預防作用較大， 即公共衛(wèi)生意義較大,,,RR與AR的區(qū)別,（1/10萬人年）,歸因危險度百分比 AR%,

25、,意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比,,,,或,,（病因分值 EF）,人群歸因危險度 population attributable risk PAR,,意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大,,,,,PAR= It－I0,It：總人群率Io：非暴露組率,人群歸因危險度百分比 PAR%,,意義 PAR占總

26、人群全部發(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?,,,,,,或,Pe：總人群的暴露比例,（人群病因分值）,?標準化死亡比(standardized mortality ratio ,SMR) SMR=,四、常見偏倚 1、選擇偏倚 2、失訪偏倚 3、信息偏倚 4、混雜偏倚,,巢式病例對照研究病例-隊列研究病例-病例研究病例交叉研究,多階段復合設計研究,一．巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（

27、nested case control study） 按隊列研究的方式進行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進行病例對照研究,資料來源：葉冬青.巢式病例對照研究的設計及分析[J]疾病控制雜志，2001 ，5（1）：68,實例,,巢式病例對照研究的類型： ① 前瞻性巢式病例對照研究(prospective nested case-contr

28、ol study)： 研究開始時根據(jù)一定的條件選擇某一人群作為隊列，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組。 ② 回顧性巢式病例對照研究(retrospective nested case-control study)： 研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組。,二．病例-隊列研究（case-cohort study）病例參比式研究（case-ba

29、se reference study）原理 研究開始時在隊列中隨機選取一組樣本作為對照，觀察結束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組。特點 可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對照組是同一組隨機樣本。,基本步驟： ①根據(jù)研究目的確定合適的人群作為研究隊列(全隊列)； ②按照一定的抽樣比例在全隊列中抽取一部分對象作為對照組(子隊列)； ③隨訪一段預定的時間，隨

30、訪期全隊列中發(fā)生的所有患者組成病例組；,資料分析 抽取所有病例和子隊列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計分析： (1)用病例對照研究的分析方法估計OR值； (2)用虛擬危險度估計RR值； (3)用Cox模型進行多因素分析和計算RR值。,兩者的比較相同 對隊列中的每個成員進行觀察與分析不同 ①對照是隨機選取，不與病例進行匹配 ②對照如發(fā)生被研究疾病，既為對照又為病例

31、 ③1個隨機對照組可同時和幾個病例組比較,兩者的優(yōu)點 按隊列研究設計進行，資料收集在發(fā)病前，故因果關系清楚，資料可靠，論證強度高資料處理與分析按病例對照研究的方式，省時省力省錢兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優(yōu)點,巢式病例對照研究的優(yōu)點： ①統(tǒng)計效率高 ②統(tǒng)計方法常用 ③收集資料簡便 病例-隊列研究的優(yōu)點： ①對照隨機選擇，代表性好 ②

32、對照選擇不受時間限制，選擇快 ③一組對照可同時與幾種病例組比較,三．病例-病例研究（case-case study）或稱單純病例研究（case only study）定義： 探討不同臨床類型或具有某方面標志的病例與無標志的病例危險因素間的關系和交互作用。按病例對照研究的方式處理資料。,不另設未患病的對照組，直接對患病的兩個亞組進行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽性基因型的食管癌與p53突變陰性

33、基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較研究等,基本步驟： ①確定某一患者群體作為研究對象； ②收集病人的一般情況、協(xié)變量、環(huán)境暴露資料，以及生物標本； ③采用分子生物學技術檢測基因型； ④根據(jù)某一基因型的有無將研究對象分為類病例組和類對照組； ⑤統(tǒng)計分析，計算OR值、P值； ⑥判斷有無相乘模型的交互作用及統(tǒng)計學意義； ⑦若有，進一步判斷為正相乘作用還是負相乘作用。,4.病例交叉研究(case-crosso

34、ver design) 基本思想就是比較相同研究對象在急性事件發(fā)生前一段時間的暴露情況與未發(fā)生事件的某段時間內(nèi)的暴露情況。如果暴露與少見的事件(或疾病)有關，那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)的暴露頻率應該高于更早時間內(nèi)的暴露頻率。,例如，據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應該可以觀察到服用此藥物后一段時間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應有服藥增多的報道。,只有少數(shù)研究題目適合病例-交叉研究，整個時間里個體的

35、暴露必須是變化的而不是保持穩(wěn)定的。 例如，眼的顏色或血型不能用病例-交叉設計來研究，因為二者均是不變的。,性活動和心肌梗塞關系的很適合病例-交叉研究，因為性活動是斷續(xù)的并假定對假設的效應有短的誘導期，即假定性活動引起心肌梗塞危險的增加限于性活動后一個短的時間內(nèi)。 心肌梗塞是很適合這種研究的一種疾病，因為它是由時間上接近的事件觸發(fā)的?？梢杂貌±?交叉研究方法研究的其它的心肌梗塞原因是咖啡因的消耗、酒精消耗、一氧化碳暴