清潔確效指導(dǎo)手冊(cè)

1、1現(xiàn)行藥品優(yōu)良製造規(guī)範(fàn)現(xiàn)行藥品優(yōu)良製造規(guī)範(fàn)清潔確效作業(yè)指導(dǎo)手冊(cè)壹、前言壹、前言本手冊(cè)主要參考加拿大CleaningvalidationguidelinesTherapeuticproductsprogramme，及美國(guó)FDAGuidetoinspectionsvalidationofcleaningprocesses兩份資料，並參酌國(guó)內(nèi)相關(guān)資料所制訂。對(duì)於設(shè)備使用前必須是清潔的規(guī)定，是眾所皆知之事，其主要目的是避免藥品的污染與羼雜、不適

2、當(dāng)?shù)那鍧嵓霸O(shè)備維護(hù)，或塵?？刂葡到y(tǒng)不良而造成污染。尤其是非盤尼西林與盤尼西林藥品的交互污染，或藥品與類固醇、細(xì)胞毒劑或荷爾蒙的交互污染。例如，在美國(guó)1988年CholestyramineResinUSP的容器重複使用，疑似因清潔及檢驗(yàn)不確實(shí)，引起交叉污染而致產(chǎn)品回收。另外於1992年，製造廠商所提出的清潔確效，只證明沒(méi)有上一製程的殘留化合物，但從洗滌水的薄層層析法中，發(fā)現(xiàn)有上一製程反應(yīng)中的副產(chǎn)物和分解物。此二案例，為清潔不恰當(dāng)?shù)膬蓚€(gè)案例

3、，因此可見(jiàn)清潔確效之必要性。本手冊(cè)是對(duì)於清潔確效，有關(guān)的問(wèn)題與主題提出一些指引，而並非法定要求。清潔確效應(yīng)與其它確效一樣，不只一種方法，如果依照適當(dāng)科學(xué)方法，提出建議並做成證明文件，亦可接受。使用此手冊(cè)時(shí)另請(qǐng)參閱藥品優(yōu)良製造確效作業(yè)基準(zhǔn)第二編第二章之相關(guān)規(guī)定。貳、範(fàn)圍貳、範(fàn)圍本手冊(cè)是針對(duì)使用於製劑，及原料藥（含生物製劑之有效成分）之製造設(shè)備，訂出與清潔確效相關(guān)原則，與先前產(chǎn)品之污染物的移除，有關(guān)之清潔的確效、洗滌劑的殘留物，以及潛在微生

4、物污染物的管制等。參、原則參、原則一、清潔確效的目標(biāo)，是要確認(rèn)清潔程序?qū)Ξa(chǎn)品殘留物、分解產(chǎn)物、防腐劑、賦形劑及或清潔劑之移除的有效性，藉使例行階段中的分析監(jiān)測(cè)，可以減至最少。此外，我們還需要確保不會(huì)與有效成分交互污染有關(guān)的危險(xiǎn)性。二、清潔程序必須要嚴(yán)格遵循確效過(guò)的方法。三、對(duì)所有製程中與產(chǎn)品接觸的設(shè)備應(yīng)研訂出適當(dāng)?shù)那鍧嵅襟E。對(duì)產(chǎn)品可能污染到的間接接觸的零件，如墊圈、混合機(jī)軸、烘箱之風(fēng)扇，及加熱的元件等，亦應(yīng)考量到其清潔之步驟。四、對(duì)於生

5、物性藥物，由於它們固有的特徵（蛋白質(zhì)本質(zhì)上是黏性的）、注射劑的純度要求、設(shè)備的複雜性以及需待清除之廣泛物質(zhì)，所以，相關(guān)的製程設(shè)備清潔確效方法，也要有所要求。五、對(duì)於非常相似的產(chǎn)品與製程，其清潔程序不需要去做個(gè)別的確效，可依其共通性、設(shè)備與表面積、或者是涉及所有與產(chǎn)品相接觸之設(shè)備的環(huán)境去做出決定。對(duì)於相似的產(chǎn)品和相似的製程的清潔步驟，可以選擇具代表性的方法，如依據(jù)產(chǎn)品的相似物理性、配方組成、消費(fèi)者之使用的方式與使用量、先前製造之其它產(chǎn)品的

6、特性，以及，與先前製造之產(chǎn)品相比較的批量等，都是證明一種確效計(jì)畫之關(guān)鍵因素。選擇最差情況的組合，及其相關(guān)基準(zhǔn)來(lái)實(shí)施確效作業(yè)，一般認(rèn)為是可以接受的。對(duì)於生物製劑，籃狀試驗(yàn)法將只在假定其所涉及的是相同產(chǎn)品之少數(shù)情況，才可以被接受（例如，在同種類且以相近細(xì)胞培養(yǎng)液培養(yǎng)齧齒類細(xì)胞株中，以表現(xiàn)出重組蛋白質(zhì)時(shí)，相同設(shè)計(jì)，但有不同容量之發(fā)酵槽的清潔）。在疫苗的情況，籃狀試驗(yàn)法被視為是可以接受的。肆、清潔過(guò)程的確效肆、清潔過(guò)程的確效一、與產(chǎn)品相接觸的設(shè)

7、備，必須要專用於一種產(chǎn)品，如要共用設(shè)備，必須要有一套經(jīng)過(guò)確效的清潔程序才可，這是一個(gè)基本的概念。二、在多種產(chǎn)品共用的設(shè)備上，清潔方法確效所投入的成本，應(yīng)該與把此設(shè)備永久專用於一種產(chǎn)品的費(fèi)用，加以評(píng)估比較。三、設(shè)備清潔確效，可以在製程開(kāi)發(fā)臨床用藥實(shí)際生產(chǎn)階段同時(shí)執(zhí)行。確效工作必須持續(xù)進(jìn)行，一直到完成量3一、詳細(xì)的清潔程序，應(yīng)彙集於標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序中。二、清潔確效計(jì)畫書，必須要敘述，使用於確效清潔過(guò)程的程序。除了一般性所應(yīng)證明資訊外，它還必須包

8、含以下的資訊：所使用設(shè)備的描述；生產(chǎn)終了與清潔程序開(kāi)始之間的間隔時(shí)間；對(duì)每一種產(chǎn)品、每一個(gè)製造系統(tǒng)或每一件設(shè)備，所要使用的清潔程序取樣方法；包含最低檢測(cè)濃度，與最低定量濃度等分析方法；合格標(biāo)準(zhǔn)及其理論基礎(chǔ)，以及再確效的時(shí)機(jī)等。三、執(zhí)行各種清潔步驟或程序所需要文件憑證的數(shù)量，可視其系統(tǒng)的複雜性，與清潔過(guò)程而有所不同。四、當(dāng)需要較為複雜的清潔程序時(shí)，把關(guān)鍵的清潔步驟，例如，某些原料藥的合成過(guò)程，做成文件是必須的。此特定文件，尚須包括關(guān)於清潔

9、者、執(zhí)行的時(shí)機(jī)，以及此設(shè)備操作前批之產(chǎn)品等資訊。惟對(duì)於較單純的清潔操作，只要有其所執(zhí)行過(guò)之全面清潔過(guò)程的文件憑證，可能就足夠了。五、其它的因素，如歷次清潔的相關(guān)資料需加註解，清潔後的殘留量及測(cè)試結(jié)果的變異性，也會(huì)影響所需文書的量。例如，已被確認(rèn)的清潔程序，在清潔後檢測(cè)到不同的殘留量，必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估；以建立程序和操作者執(zhí)行的有效性；當(dāng)操作者的表現(xiàn)被認(rèn)為是一個(gè)問(wèn)題時(shí)，需要更進(jìn)一步的指引和訓(xùn)練。捌、分析方法捌、分析方法一、檢測(cè)殘留物或污染

10、物所使用的分析方法，對(duì)於所要執(zhí)行含量測(cè)定的物質(zhì)，例如，產(chǎn)品殘留物、清潔劑殘留物及或內(nèi)毒素必須是專一的，而且，必須要在實(shí)施清潔確效研究之前，就做好分析方法確效。二、分析方法的專一性與靈敏度必須要確立。如果污染物或污染物的殘留量無(wú)法被檢測(cè)出，它並非意謂清潔之後就沒(méi)有殘留的污染物存在。它只是暗示出污染物的量，是低於分析方法的靈敏度或檢測(cè)限量而已。三、在生物性藥物的情況，使用產(chǎn)品專一性的含量測(cè)定方法，可能是不適當(dāng)?shù)模?，免疫分析法，去監(jiān)測(cè)生物

11、製劑之滯留。因?yàn)橐粋€(gè)陰性反應(yīng)，並不代表其蛋白質(zhì)含量或殘留量低於管理值，而可能是蛋白質(zhì)的抗原決定基之變性的結(jié)果所致。對(duì)於蛋白質(zhì)殘留量之檢測(cè)，除了總有機(jī)碳之檢測(cè)法外，也可以加測(cè)產(chǎn)品專一性的含量測(cè)定法。四、污染物的分析方法與回收百分率，必須要與所使用的取樣方法一併研究。這是要顯示污染物，可以從設(shè)備表面被回收，並且，顯示出回收率以及回收的一致性。在可以以檢品結(jié)果為基礎(chǔ)去做任何結(jié)論之前，這是需要先做到的。陰性反應(yīng)也可能會(huì)是不良的取樣技術(shù)所導(dǎo)致的。

12、玖、取樣、洗滌、洗滌檢品與清潔劑玖、取樣、洗滌、洗滌檢品與清潔劑一、有兩種取樣的類型，被認(rèn)為是可以接受的，亦即，直接表面取樣法（擦拭法）及間接取樣法（使用洗滌液去取樣）。通常，這兩種方法的併用是最令人滿意的，特別是在，設(shè)備之配件的可接近性，會(huì)妨礙直接表面取樣時(shí)。二、直接表面取樣法（一）、最困難清潔而且可以合理地接近或進(jìn)入的區(qū)域，是可以用表面取樣法去評(píng)估，以確認(rèn)在每一已知表面積上之污染物的殘留量。此外，乾涸的或是不溶性的殘留物，可用物理性

13、的移除法取樣之。（二）、所要使用於取樣的材料與取樣媒介質(zhì)，其適用性必須要加以確定。準(zhǔn)確地回收一個(gè)檢品的能力，很可能會(huì)受到取樣材料之選擇所影響。確保取樣媒介質(zhì)與溶媒（用於從媒介質(zhì)上抽取被分析物）為令人滿意，而且是可以很容易使用，是很重要的。三、間接取樣法（一）、對(duì)大面積採(cǎi)樣，和不能接近的系統(tǒng)，或不能被例行拆解的設(shè)備，洗滌取樣法是可用的。不過(guò)，必須要考慮到殘留物或污染物，可能是不溶性，或是可能被物理性封閉於設(shè)備之中的事實(shí)。（二）、當(dāng)洗滌取樣