藥物臨床試驗與gcp

1、1,醫(yī)學資料,藥物臨床試驗與GCP,陽國平中南大學湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心,醫(yī)學資料,2,主要內(nèi)容,藥品注冊GCP藥物臨床試驗基本知識我國藥物臨床試驗機構資格認定藥監(jiān)局視察、核查藥物臨床試驗的要點我院藥物臨床試驗運行規(guī)定目前我院藥物臨床試驗存在的主要問題,醫(yī)學資料,3,藥品注冊,《藥品管理法》（2001年12月1日實施）第二十九條 研制新藥，必須按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結

2、果等有關資料和樣品，經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準后，方可進行臨床試驗。藥物臨床試驗機構資格的認定辦法，由國務院藥品監(jiān)督管理部門、國務院衛(wèi)生行政部門共同制定。第三十條 藥物的非臨床安全性評價研究機構和臨床試驗機構必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。,醫(yī)學資料,4,藥品注冊,藥品注冊：國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是

3、否同意其申請的審批過程。 《藥品注冊管理辦法》（2007年10月1日實施）,醫(yī)學資料,5,藥品注冊,新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請?！?對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請，是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。,醫(yī)學資料

4、,6,藥品注冊,補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。再注冊申請，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。,醫(yī)學資料,7,藥品注冊,藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。,醫(yī)學資料,8,藥品注冊,物質

5、 藥物：利與弊的權衡藥物的基本要求：安全，有效，可控審核新藥的兩個關鍵點：能否用于人體試驗，能否上市銷售,,醫(yī)學資料,9,藥品注冊－新藥研究與審評的一般程序,立項 臨床前研究 省級審評 國家審評 臨床研究 省級審評

6、 國家審評 新藥證書或批準文號,,,,,,,,醫(yī)學資料,10,藥品注冊－藥物臨床試驗分期,類 型：藥物臨床試驗 藥物生物等效性試驗,,,醫(yī)學資料,11,藥品注冊－藥物臨床試驗分期,I 期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的

7、治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。,醫(yī)學資料,12,藥品注冊－藥物臨床試驗分期,,III期：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物 對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期：新藥上市后應用研究階段。其目

8、的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。,醫(yī)學資料,13,藥品注冊－藥物臨床試驗分期,臨床驗證性試驗,醫(yī)學資料,14,藥品注冊－藥品檢驗,臨床試驗符合GMP要求申請人對臨床試驗用藥物的質量負責。申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標準自行檢驗臨床試驗用藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗所進行檢驗；疫苗類制品、血液制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，

9、應當由國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗所進行檢驗。臨床試驗用藥物檢驗合格后方可用于臨床試驗。藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗用藥物抽查檢驗。,醫(yī)學資料,15,藥品注冊,申請人完成臨床試驗后，應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結報告、統(tǒng)計分析報告以及數(shù)據(jù)庫。藥物臨床試驗應當在批準后3年內(nèi)實施。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。,醫(yī)學資料,16,藥品注冊,臨床試驗有下列情形之一的，SFD

10、A可以責令申請人修改試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗 倫理委員會未履行職責的；不能有效保證受試者安全的；未按照規(guī)定時限報告嚴重不良事件的；有證據(jù)證明臨床試驗用藥物無效的；臨床試驗用藥物出現(xiàn)質量問題的；臨床試驗中弄虛作假的；其他違反《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的情形。,醫(yī)學資料,17,藥品注冊－化學藥品的注冊分類,1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市

11、銷售的藥品4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑,醫(yī)學資料,18,藥品注冊－病例數(shù),注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300 例，IV

12、期為2000例避孕藥 ： II期為100對6個月經(jīng)周期隨機對照 III期為1000例12個月經(jīng)周期開放試驗,醫(yī)學資料,19,注冊分類－病例數(shù),屬注冊分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對,醫(yī)學資料,20,GCP,藥物臨床試驗質量管理規(guī)范2003年9月1日實施（Good Clinical Practice, GCP),醫(yī)學資料

13、,21,GCP的目的,第一條　為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，參照國際公認原則，制定本規(guī)范。 GCP核心：倫理，科學,醫(yī)學資料,22,GCP-藥物臨床試驗的基本必要前提,臨床前研究：證明效益大于風險政府批準：SFDA臨床批件：批件號：2007L00394（不要與藥品批號相混淆）申辦方：具有生產(chǎn)該藥物的GMP條件研究機構

14、：機構和專業(yè)滿足要求并經(jīng)過國家認證,醫(yī)學資料,23,GCP－受試者的權益,原則：所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。主要措施：倫理委員會和知情同意,醫(yī)學資料,24,GCP－倫理委員會,倫理委員會 Independent Ethics Committee，IEC 或者Institutional Review Board，IRB）獨立組織（是醫(yī)

15、療機構的，也可以是醫(yī)療機構只外的）向SFDA備案。,醫(yī)學資料,25,GCP－倫理委員會,組成：從整體上要具備專業(yè)能力和經(jīng)驗，能夠從科學性、醫(yī)學角度和倫理方面去審查試驗方案；醫(yī)學專業(yè)人員、非醫(yī)務專家、不同性別、法律專家、外單位人員，至少5人 工作任務：審查試驗方案（包括知情同意書）以及試驗過程中的任何修改，關注試驗過程中的安全性（接受SAE的報告）,醫(yī)學資料,26,GCP－倫理委員會,審查內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間

16、參加臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監(jiān)護人、法定代理人）提供有關本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施對試驗方案提出的修正意見是否可接受定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度,醫(yī)學資料,2

17、7,GCP－倫理委員會,審查方式：會議表決方式：投票（參與者回避，不參與投票）表決結果：同意；作必要的修正后同意；不同意；終止或暫停已批準的試驗。結果形式：書面的倫理批件（并附出席會議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名）,醫(yī)學資料,28,GCP－倫理委員會,工作程序：建立相關的工作制度和標準操作規(guī)程開會時間（需要時開？定期開？）會議資料（哪些資料？何時送達？）投票方式？同意和不同意票數(shù)相等時咋辦？開會時法律人員不能來

18、咋辦？外單位委員沒來咋辦？,醫(yī)學資料,29,GCP－倫理委員會,須向倫理委員提交的資料：臨床試驗批件臨床試驗方案或方案的修改受試者知情同意書或知情同意書的修改病例報告表試驗藥物的藥檢報告臨床研究者手冊其他（如招募受試者的廣告、向受試者提供的其他書面材料等）,醫(yī)學資料,30,GCP－倫理委員會,其他問題：我國現(xiàn)行的GCP對倫理委員會的要求遠遠不夠，如對委員的資質要求運行認證倫理審查費用對試驗的動態(tài)監(jiān)督（不是一審了事

19、）對倫理會議記錄的要求對受試者招募廣告的審查……我國制定了《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》還沒正式實施,醫(yī)學資料,31,GCP－知情同意,知情同意：指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明知情同意書：指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明,醫(yī)學資

20、料,32,GCP－知情同意,自愿的，可隨時退出試驗保護受試者的隱私試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加試驗，對無能力表達同意的受試者，應向其法定代理人提供上述介紹與說明。知情同意過程應采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字，試驗期間，受試者可隨時了解與其有關的信息資料如發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和相應的補

21、償,醫(yī)學資料,33,GCP－知情同意,其他事項 ：研究的相關單位：如申辦方、研究方 一式兩份研究者電話號碼什么時候進行知情同意什么是受試者的受益怎樣才算有充足的時間考慮讓受試者了解其他的替代療法,醫(yī)學資料,34,GCP－知情同意,其他要求：知情同意書修改了，報倫理審批，是否應告知正在參與試驗的受試者兒童怎樣進行知情同意精神病人怎樣進行知情同意緊急情況怎樣知情同意非強迫非引誘語言非技術，一般受試者可以明白,醫(yī)學

22、資料,35,GCP－知情同意,知情同意應考慮的法律要素 ：受試者自愿參加受試者信息保密對研究造成傷害的治療及賠償,醫(yī)學資料,36,GCP－試驗方案,試驗方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施,醫(yī)學資料,37,GCP－試驗方案,制定試驗方案的原則：科學性倫理性可操作性高效性,醫(yī)學資料,38,GCP－試驗方案,試驗方案的內(nèi)容:23項（一）試驗題目； 體現(xiàn)藥物體現(xiàn)適應癥體現(xiàn)試驗基本設計體現(xiàn)

23、試驗分期體現(xiàn)試驗目的,醫(yī)學資料,39,（二）試驗目的，試驗背景目的：探索性試驗，確證性試驗安全性（通用性比較強）有效性（不同藥物要求不一樣）藥代動力學特征人體耐受性試驗劑量探索,GCP－試驗方案,醫(yī)學資料,40,GCP－試驗方案,（二）試驗目的，試驗背景 試驗背景：已有與人體試驗相關的臨床前和臨床研究資料，包括臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差

24、異的可能,醫(yī)學資料,41,GCP－試驗方案,（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址,醫(yī)學資料,42,GCP－試驗方案,（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平平行，交叉，析因設計，成組序貫設計對照：陽性對照安慰劑對照空白對照劑量對照）隨機（中心隨機，中心分層隨機）開放，單盲，雙盲,醫(yī)學資料,43,GCP-試驗方案,（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配

25、的方法標準：有出處，考慮可操作性篩選受試者的步驟：先簡單后復雜各中心受試者分配的方法：與試驗設計有關,醫(yī)學資料,44,GCP-試驗方案,（六）根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)同時滿足兩個要求取高值：法規(guī)要求，統(tǒng)計學要求 影響因素：設計的類型主要指標的性質（測量指標或分類指標）臨床上認為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量檢驗假設Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率,醫(yī)學資料,45,GCP-試驗方案,（七）試驗用藥品的劑型、劑量、

26、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等,醫(yī)學資料,46,GCP-試驗方案,（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進入；密封：指容器密封以防止風化、吸潮、揮發(fā)及異物進入熔封或嚴封：指將容器密封或用適宜

27、的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：指不超過20℃冷處：指2—10℃常溫：指10－30℃相對濕度：45－75％,醫(yī)學資料,47,GCP-試驗方案,（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；　?。ㄊ唬┲兄古R床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定；　?。ㄊ┋熜гu定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；　?。ㄊ┦茉囌叩木幋a、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；　?。ㄊ模┎涣际录挠涗?/p>

28、要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；,醫(yī)學資料,48,GCP-試驗方案,（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證（十九）試驗相關的倫理學,醫(yī)學資料,49,GCP-試驗方案,（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期（二十一）試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施（二十二）

29、各方承擔的職責及其他有關規(guī)定（二十三）參考文獻,醫(yī)學資料,50,GCP-研究者的職責,主要研究者（PI）的條件：專業(yè)技術職稱和行醫(yī)資格試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學術上的指導熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備,醫(yī)學資料,51,GCP-研究者的職責,研究人員職責： 與申辦方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案熟悉方

30、案 熟悉試驗藥物及相關背景資料 執(zhí)行方案：知情同意，篩選受試者，治療、隨訪受試者，真實、準確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù) 保護受試者的合法權益，出現(xiàn)不良事件及時記錄、處理、報告（SAE）接受合理的監(jiān)查、稽查、視察、核查保管各種資料,醫(yī)學資料,52,GCP-申辦者的職責,申辦者的職責 ：向研究者提供研究者手冊（包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)）及各種相關的資料，并及時更新

31、與研究方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案提供試驗經(jīng)費提供符合試驗方案的藥物（包括試驗藥和對照藥）、試驗材料,醫(yī)學資料,53,GCP-申辦者的職責,申辦者的職責 ：任命合格的監(jiān)查員對臨床試驗質量進行監(jiān)查組織稽查申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經(jīng)濟補償。申辦者應向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外。,醫(yī)學資料,54,GCP-監(jiān)查員的職責,監(jiān)查員：申辦者

32、任命并對申辦者負責的具備適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關專業(yè)學歷，并經(jīng)過必要的訓練，熟悉藥品管理有關法規(guī)，熟悉有關試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件，其任務是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù),醫(yī)學資料,55,GCP-監(jiān)查員的職責,監(jiān)查的目的：保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規(guī),醫(yī)學資料,56,GCP-監(jiān)查員的職責,監(jiān)查員的職責： 在試驗前

33、確認試驗承擔單位已具有適當?shù)臈l件（人、設備、設施、病源、病種）　所有受試者的知情同意書，試驗的進展狀況，確認入選的受試者合格確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致　　 確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案,醫(yī)學資料,57,GCP-監(jiān)查員的職責,監(jiān)查員的職責：核實試驗用藥品按照有關法規(guī)進行供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄協(xié)助研究者進行必要的通知及

34、申請事宜，向申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結果應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正,醫(yī)學資料,58,GCP-記錄,沒有記錄就沒有發(fā)生原始病歷（門診病歷）：原始文件，數(shù)據(jù)來源，完整保存病歷報告表（CRF表）：便于數(shù)據(jù)規(guī)范填寫，便于統(tǒng)計，便于申辦方保存（藥物上市后5年），為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現(xiàn)受試者的姓名受試者的代碼確認表（研究者確認）,醫(yī)學資料,59,GCP-記錄,臨床

35、試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上檢驗報告上有受試者姓名日記卡真實、準確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù)沒有邏輯錯誤異常數(shù)據(jù)的核實數(shù)據(jù)的修改,醫(yī)學資料,60,GCP-試驗藥物管理,不能銷售適當包裝與標簽：僅用于臨床試驗記錄：運輸、接收、分發(fā)、回收、銷毀數(shù)量：接收、使用、回收、銷毀均有數(shù)量記錄藥物保管：專人管理，合適的設施和條件，保管環(huán)境的記錄（溫度、濕度）藥物發(fā)放：遵循隨機原則剩余藥物的處

36、理：退回申辦者或在申辦方的參與下監(jiān)督銷毀，作好記錄,醫(yī)學資料,61,GCP-臨床試驗的質量保證,資格（機構、人員）制度（人員職責、工作要求）規(guī)范（技術性要求）SOP（工作程序，操作程序），為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程。急救預案質控（專業(yè)質控，醫(yī)院機構管理部門質控，監(jiān)查，稽查，視察） 環(huán)節(jié)質控,醫(yī)學資料,62,GCP-多中心臨床試驗的組織管理,共同討論認定方案啟動會議，中期會議同期進

37、行臨床試驗各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應符合統(tǒng)計分析的要求以相同程序管理試驗用藥品,醫(yī)學資料,63,GCP-多中心臨床試驗的組織管理,用同一試驗方案培訓統(tǒng)一的質量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行數(shù)據(jù)資料應集中管理與分析，應建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗,醫(yī)學資料,64,臨床試驗基本知識－試驗設計,倫理原則科學原則對照隨機重復（樣品量）均衡

38、（各組別的非試驗因素條件均衡一致）,醫(yī)學資料,65,臨床試驗基本知識－試驗設計,探索性試驗確證性試驗,醫(yī)學資料,66,臨床試驗基本知識－試驗設計,對照的類型：空白對照安慰劑對照陽性藥物劑量對照,醫(yī)學資料,67,臨床試驗基本知識－試驗設計,安慰劑對照：目的：克服研究者、受試者、參與評價療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚 要求：雙盲,醫(yī)學資料,68,臨床試驗基本知識－試驗設計,安慰劑對照的優(yōu)點：能可靠地證明受試

39、藥物的療效可檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性具有較高的效率，只需要較小的樣本量能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚,醫(yī)學資料,69,臨床試驗基本知識－試驗設計,安慰劑對照的缺點：倫理學方面 可能中途退出試驗，影響試驗質量 研究人群無代表性，試驗結果的通用性就會出現(xiàn)問題,醫(yī)學資料,70,臨床試驗基本知識－試驗設計,安慰劑對照的適應范圍：安慰劑對照不用于急性、重癥或有較嚴重器質性病變的患者，常用于輕癥或功能性疾病的

40、患者 一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進行臨床試驗時 加強倫理性，可以對每個受試者都給予一種標準藥物治療 Ⅰ期耐受性試驗,醫(yī)學資料,71,臨床試驗基本知識－試驗設計,陽性藥對照比較的類型優(yōu)效性檢驗等效性檢驗非劣效性檢驗,醫(yī)學資料,72,臨床試驗基本知識－試驗設計,陽性藥物對照的優(yōu)點：符合倫理性，能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者 當試驗結果表明受試藥優(yōu)于陽性對照藥，那么，基于對陽性對照藥療效和安全性方面的認識

41、，則更能肯定受試藥的療效和安全性,醫(yī)學資料,73,臨床試驗基本知識－試驗設計,陽性藥物對照的缺點：需要較大的樣本量，才能檢出兩藥之間的差別不能檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性,醫(yī)學資料,74,臨床試驗基本知識－試驗設計,陽性藥物的選擇（同類可比，公認有效）國家正式批準上市應用廣泛、安全性及療效確切 首先選擇作用機制相同的產(chǎn)品其次選擇作用機制類似的品種最后選擇治療相同適應癥的品種,醫(yī)學資料,75,臨床試驗基本知識－試驗設計

42、,控制偏倚的手段：隨機化，盲法,醫(yī)學資料,76,臨床試驗基本知識－試驗設計,設計類型：對照類型平行－交叉－析因－序貫雙盲－單盲－開放隨機化方法（中心隨機，分層隨機，區(qū)組隨機）單中心－多中心,醫(yī)學資料,77,臨床試驗基本知識－試驗技術,設盲：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序，單盲，雙盲藥物編盲盲底的保存雙盲的實現(xiàn)模擬劑的要求雙模擬技術膠囊技術：為達到雙盲的目的，可將試驗用藥（包括試驗藥、對照藥、安慰劑

43、）分別裝入外觀相同的膠囊。但應首先證明藥物在裝入膠囊后與原劑型藥物生物等效。,醫(yī)學資料,78,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,雙盲雙模擬技術,28,,活性藥片,安慰劑片,安慰劑膠囊,活性膠囊,,,,醫(yī)學資料,79,臨床試驗基本知識－試驗技術,緊急揭盲信封，緊急揭盲,醫(yī)學資料,80,臨床試驗基本知識－數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)錄入盲態(tài)審核（Blind Review）：在最后一份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預分析

44、審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的決定數(shù)據(jù)鎖定兩次揭盲,醫(yī)學資料,81,臨床試驗基本知識－數(shù)據(jù)分析,意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進行評價的處理策略。是可以對結果做出評定的最好原則。全分析集：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。符合

45、方案集：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個子集安全性數(shù)據(jù)集：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,醫(yī)學資料,82,臨床試驗基本知識,研究對象：入選標準年齡、性別診斷分型、嚴重程度知情同意,醫(yī)學資料,83,臨床試驗基本知識,研究對象：排除標準疾病類型、嚴重程度、診斷嚴重心、肝、腎

46、疾病患者妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏 最近3個月參加過其他臨床試驗 不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況,醫(yī)學資料,84,臨床試驗基本知識,研究者：受試者退出試驗的標準病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出,醫(yī)學資料,85,臨床試驗基本知識,剔除 ： 誤診病例 誤納病例（

47、符合排除標準）符合入選標準合格病例入選后未用本試驗藥的病例無治后記錄試驗期間受試者使用了本方案關于伴隨用藥項下規(guī)定避免使用的影響受試藥療效的藥物,醫(yī)學資料,86,臨床試驗基本知識,脫落： 未完成臨床試驗療程的病例應視為脫落，包括病人自行退出（如不愿意繼續(xù)用藥等）及醫(yī)師令其退出，納入FAS集。有一次用藥記錄的，均應納入SS集，參加安全性分析,醫(yī)學資料,87,臨床試驗基本知識,清洗期基線基線數(shù)據(jù)的獲得療程的計算隨訪

48、時間窗,醫(yī)學資料,88,臨床試驗基本知識,觀察指標：主要指標與次要指標復合指標全局評價指標替代指標測量指標轉化為分類指標結轉,醫(yī)學資料,89,臨床試驗基本知識,不良事件（Adverse Event），病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系嚴重不良事件（Serious Adverse Event），臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致

49、先天畸形等事件,醫(yī)學資料,90,臨床試驗基本知識,醫(yī)學資料,91,臨床試驗基本知識,SAE的記錄與報告,醫(yī)學資料,92,臨床試驗基本知識,重要不良事件：指的是除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。實驗室檢查異常值的處理有臨床意義的異常實驗室檢查的隨訪,醫(yī)學資料,93,藥物臨床試驗機構資格認定,法規(guī)：《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》（國家藥監(jiān)

50、局、衛(wèi)生部共同制定，國家藥監(jiān)局發(fā)布，2004年4月1日實施）,醫(yī)學資料,94,臨床研究機構資格認定程序,,申 請,資料審核,現(xiàn)場檢查,復查,限期整改,,合 格,基本合 格,不合 格,,,,,,,,,,,,,授予資格,,,,,,,定期檢查,,取消資格,不合 格,,,醫(yī)學資料,95,藥物臨床試驗機構資格認定-現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查（省藥監(jiān)局、衛(wèi)生廳陪同）：集中匯報（醫(yī)、教、研，為機構專業(yè)申報所進行的工作）檢查機構監(jiān)查倫理委員會,醫(yī)學資料

51、,96,藥物臨床試驗機構資格認定-現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查－專業(yè)硬件：病床數(shù)受試者接待室（保護受試者的隱私），醫(yī)療設施，搶救設施，資料保存（可放在受試者接待室或藥品儲儲藏室）、藥品儲藏室（專人、專柜、專鎖、記錄、接收、發(fā)放、回收要求，保管要求等）,醫(yī)學資料,97,藥物臨床試驗機構資格認定-現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查－專業(yè)管理：文件系統(tǒng)標準：制度、規(guī)范、SOP，搶救預案（包括組織和疾?。?，記錄：培訓記錄、會議記錄、開展藥物臨床試驗相關

52、的記錄），搶救車、搶救藥品的管理，試驗藥物的管理（專人、專柜、專鎖、記錄哪些內(nèi)容、接收、發(fā)放、回收要求，保管要求等）資料管理,醫(yī)學資料,98,藥物臨床試驗機構資格認定-現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查－相關材料：證書論文參與藥物臨床試驗的相關資料其他有益材料,醫(yī)學資料,99,藥物臨床試驗機構資格認定-現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查：GCP和藥物臨床試驗知識的提問抽查已完成或參與的藥物臨床試驗?？茖嶒炇逸o助科室：檢驗科，放射科檢查組討論形成

53、書面檢查意見結束會議,醫(yī)學資料,100,常提的問題：,什么是GCP，中英文我國現(xiàn)行GCP是哪年制定的GCP的目的是什么GCP的核心思想是什么GCP的宗旨是什么制定GCP的依據(jù)是什么什么是研究者手冊、SOP、監(jiān)查、稽查、視察、設盲、CRO等GCP上的有關術語研究者手冊包括哪些內(nèi)容保護受試者權益的基本措施是什么應當保護受試者哪些權益？,醫(yī)學資料,101,常提的問題：,受試者參加臨床試驗可能的受益是什么?試驗方案包括哪些

54、內(nèi)容申辦方有何職責研究方有何職責什么是不良事件、不良反應，他們之間的關系，如何判斷什么是嚴重不良事件，嚴重不良事件怎樣報告什么是重要不良事件什么是藥品注冊，化學藥品注冊分幾類什么是新藥臨床試驗分幾期，各期的目的和要求,醫(yī)學資料,102,常提的問題：,各期臨床試驗病例數(shù)的最低要求臨床試驗備案有何要求試驗方案由誰制定，怎樣確定倫理委員會審查臨床試驗方案的要點是什么倫理委員會的組成有何要求倫理委員會的工作程序是什么

55、應向倫理委員會提交哪些資料試驗藥物由誰檢驗藥檢報告有何要求安慰劑需要藥檢報告嗎,醫(yī)學資料,103,常提的問題：,藥物臨床試驗在醫(yī)院如何運行，在科室如何運行各項程序的時間先后試驗藥物如何管理怎樣保證臨床試驗的隨機簽署知情書后數(shù)天才來參與試驗，其藥物如何確定如何簽署知情同意書，知情同意書幾份各級人員的工作職責（專業(yè)負責人，研究醫(yī)師，研究護士，質控員等）PI有何職責，應在哪些文件上簽字）CRF幾份，應交給誰填寫原始CR

56、F表有何要求,醫(yī)學資料,104,常提的問題：,誰有資格填寫CRF表如何保證藥物臨床試驗的質量監(jiān)查員哪些工作是合法的，如何接待監(jiān)查員的監(jiān)查本專業(yè)可能有哪些藥物做臨床試驗，方案設計的要點是什么知情同意書必須包括哪些內(nèi)容臨床試驗的設計類型有哪些對照類型有哪些安慰劑對照有何要求怎樣選陽性對照藥（同類可比，公認有效）雙盲試驗如何實現(xiàn)，分幾步揭盲，在什么時候揭盲,醫(yī)學資料,105,常提的問題：,什么叫緊急揭盲，什么情況下緊急揭盲

57、哪些資料要保存，哪個部門保存，保存多長時間什么是剔除、什么是脫落，如哪個分析期依從性 ……,醫(yī)學資料,106,藥監(jiān)局視察、核查藥物臨床試驗的要點,備案文件各種記錄：重點是藥物發(fā)放記錄知情同意書受試者入組隨機化病例總數(shù)60％的原始病歷方案違背（受試者選擇，合并治療、用藥，治療方案，療程等）不良事件，受試者權益的保護CRF表填寫CRF表數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的一致性數(shù)據(jù)的真實性時間的邏輯性藥物管理（如藥物

58、回收）,醫(yī)學資料,107,我院藥物臨床試驗的運行要求,總體要求：機構統(tǒng)一管理與協(xié)調承擔試驗專業(yè)、機構兩級認可專業(yè)專人負責專業(yè)、機構兩級質控藥品專業(yè)管理資料統(tǒng)一歸檔,醫(yī)學資料,108,我院藥物臨床試驗的運行要求,臨床試驗的申請表試驗合同蓋章前質量控制表 質控表.doc工作SOP.doc,109,醫(yī)學資料,我院藥物臨床試驗存在的主要問題,醫(yī)學資料,110,資料下載地點,www.xygcp.com “法規(guī)知識”版塊,,,醫(yī)