太原乳腺癌化療的演變歷程esmo進展

1、乳腺癌化療的演變歷程及ESMO進展,,北京大學腫瘤醫(yī)院 乳腺內(nèi)科 宋國紅,,目錄,乳腺癌治療概況 早期乳腺癌輔助化療的演變歷程 晚期乳腺癌化療的演變歷程 ESMO 進展,,目錄,乳腺癌治療概況 早期乳腺癌輔助化療的演變歷程 晚期乳腺癌化療的演變歷程 ASCO進展,,2015年美國乳腺癌發(fā)病率和死亡率,Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2015, 65(1):5-29.,,,發(fā)病

2、率,死亡率,,2010年中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率,發(fā)病率,死亡率,Chen W, et al. Chin J Cancer Res 2014; 26(1):48-58.,,乳腺癌的治療手段,,乳腺癌的治療手段,化療,內(nèi)分泌,靶向,放療,手術,,目錄：乳腺癌化療的演變歷程,乳腺癌治療概況 早期乳腺癌輔助化療的演變歷程 晚期乳腺癌化療的演變歷程 ASCO進展,輔助化療對乳腺癌治療的貢獻,Peto, et al. Lancet 2

3、009; Berry, et al. NEJM 2005,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,70605-0403-020100,70605-0403-020100,1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,UK,AdjCTX,AdjHT,Screening,,,,,USA

4、,數(shù)據(jù)來源：WHO英美人群死亡率評估,* 7個5-年組的平均年死亡率,,1990年后英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降,預測死亡率的趨勢鉬鈀篩查和輔助治療的價值,Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).,,輔助化療對乳腺癌治療的貢獻,2013 St Gallen共識乳腺癌分子分型治療,a特殊組織類型：內(nèi)分泌敏感型（篩狀癌、管狀癌和粘液性癌）；內(nèi)分泌不敏感型（大汗腺樣癌、髓

5、樣癌、腺樣囊性癌和未分化癌）,病理分級、年齡、淋巴結陽性依舊是高危的重要因素，理性回歸，Luminal A 高危 和 LuminalB進一步強調(diào)化療的重要地位,,12,,,,,0,0.5,1.0,1.5,,,Entry Age andNodal Status,40-49 yrs,50-59 yrs,60-69 yrs,70+ yrs,Total,AllocatedPolychemo,AllocatedControl,Events

6、/Women,Log RankO-E,Varianceof O-E,Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control,Polychemo Events,784/2480(31.6%),1843/4880(37.8%),1812/4886(37.1%),158/570(27.7%),4973/13776(36.1%),Heterogeneity between 5 categori

7、es: ?2 = 25.4; P = .00004,4,954/2391(39.9%),2220/5143(43.2%),2063/4967(41.5%),209/610(34.3%),5909/14019(42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2,< 40 yrs,376/960(39.2%),463/908(51.0

8、%),-86.2,167.0,40% (SE 6),34% (SE 4),23% (SE 3),16% (SE 3),14% (SE 12),23.7% (SE 1.9)reduction2P < .00001,Polychemo Better,Polychemo Worse,Treatment effect 2P < .00001,,2.0,,,,,,,,,,,,,,,99% or 95% Cl,,,,Polyche

9、motherapy vs No Polychemotherapy: Recurrences,EBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.,,,輔助化療顯著降低了早期乳腺癌的復發(fā)風險,13,早期乳腺癌的輔助化療方案：不斷演變,,2024/3/11,乳腺癌輔助化療30年：成就卓著(EBCTCG, 1983-2013),不化療,,,,,,,,,,降低死亡風險%,確定無論年齡、淋巴結狀態(tài)、HR均從化療中獲

10、益,聯(lián)合化療顯著降低十年16%死亡風險,確立蒽環(huán)為核心的化療方案是乳腺癌治療的標準方案，,顯著降低死亡風險,1、蒽環(huán)為基礎的方案聯(lián)合紫杉降低14%患者死亡風險2、純蒽環(huán)的擴展方案與蒽環(huán)聯(lián)合紫杉無差異。,16%,25%,11%,38%,20%,14%,第一屆NEJM1988,第二屆Lancet1992,第三屆Lancet1998,第四屆Lancet2005,第五屆Lancet2011,單純手術，早期乳腺癌復發(fā)風險達70%以

11、上僅考慮化療部分治療降低的死亡風險，未考慮放療和內(nèi)分泌治療,15,EBCTCG薈萃分析 2005-06乳腺癌死亡率,輔助化療：紫杉+蒽環(huán)類 >蒽環(huán)類 > CMF > 無化療,,Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2012;379:432-444.,BCIRG005：蒽環(huán)+紫杉的序貫 vs. 聯(lián)合,手術切除、淋巴結陽性的HER2陰性乳腺癌患

12、者（N=3298）,R,分層：中心； 腋窩淋巴結數(shù)目（1~3 vs. ≥4）；激素受體狀態(tài)（ER和/或PR陽性vs.陰性）。,主要終點：DFS；次要終點：OS、安全性,J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,17,BCIRG005：序貫與聯(lián)合相比，DFS和OS獲益相似,J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,18,BCIRG005：序貫與聯(lián)合相

13、比，中性粒細胞減少性發(fā)熱等血液學毒性發(fā)生率更低,7.7,,17.4,2.0,2.9,,1.3,2.5,P<0.0001,P=0.07,P=0.01,發(fā)生率(%),J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.,劑量密集 vs. 常規(guī)化療: CALGB 9741,(I) Sequential: A q 3 wk ? P q 3 wk ?C q 3 wk(II) Sequential: +fi

14、lgrastinA q 2 wk ?P q 2 wk? C q 2 wk (III) Concurrent:AC q 3 wk ?P q 3 wk(IV) Concurrent:+ filgrastinAC q 2 wk ?P q 2 wk,,,,J Clin Oncol 2003, 21:1431-1439,2005例乳腺癌患者，中位隨訪36月,CALGB 9741: DFS和OS,2w劑量密集和傳統(tǒng)3w化療相比提高了DF

15、S率（p=0.010）和OS率（p=0.013）序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（p分別為0.58，0.48）毒副反應無顯著性差異結論：劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療,DFS,OS,,,,對于ER+患者，劑量密集方案療效待證實,1、The Breast. 2012 Jun;21(3):343-9,,個體化的輔助化療：根據(jù)術后復發(fā)風險因素,中危,低危,高危,,AC×4→T×4 FEC×3→T×3

16、密集化療AC-P(2W) （同時G-CSF支持）TAC×6（同時G-CSF支持）,,EC×6CEF×6TC×4,激素受體狀態(tài)？不化療？CMF×6AC×4~6EC×4~6,,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144; 2010 NCCN Guideline,,,目錄：乳腺癌化療的演變歷程,乳腺癌治療

17、概況 早期乳腺癌輔助化療的演變歷程 晚期乳腺癌化療的演變歷程 ASCO進展,化療是晚期乳腺癌治療基石,,晚期乳腺癌,ER/PR陰性ER/PR陽性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉移疾病進展迅速,,,,,,,HER2 陽性*,ER/PR陽性無內(nèi)臟轉移或無癥狀內(nèi)臟轉移疾病進展緩慢,1. 中華醫(yī)學雜志 2011; 91(2): 73-75. 2. 梁后杰等. 中華乳腺病雜志（電子版） 2007年8月; 1(4). Clini

18、cal Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer 2006 (V2):23,36.,,,化療在晚期乳腺癌治療中占有非常重要的地位,多線內(nèi)分泌治療直至疾病進展,,轉移性乳腺癌的一線化療*,解救化療多線,* 對HER-2過表達的病人使用曲妥珠單抗,化療方案選擇需關注的因素,蒽環(huán)類藥物的累積劑量,進展速度,紫杉類藥物的使用狀況,腫瘤負荷,療效如何,患者依從性長期使用,長期毒副反應,身體狀況

19、,,,,,,,,,1955,1965,1975,1985,1995,2005,2015,,,Cyclophosphamide1959,Methotrexate1971,Doxorubicin1974,Gemcitabine2004,Capecitabine1998,Lapatinib 2006,Accessed on-line at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.h

20、tm,,,,,,,,,Docetaxel1996,,,Paclitaxel1994,,Trastuzumab2000,,,,Nab paclitaxel2005,,,Ixabepilone 2007,5-FU1962,,,,,Platinums,,,晚期乳腺癌的化療發(fā)展史,,FDA批準晚期乳腺癌一線治療化療藥物,28,2015 NCCN 指南推薦：晚期乳腺癌化療,,NCCN Guidelines V1.2015,單藥化療,聯(lián)

21、合化療,Meta分析，多藥聯(lián)合顯著改善患者生存：增加有效率（RR 1.29, 95% CI 1.14 -1.45, p<0.0001）延長TTP（ HR 0.78, 95%CI 0.74 - 0.82, p<0.00001）OS增加12%（HR 0.88, 95% CI 0.83-0.93, p<0.00001 ）,Breast Cancer Res 2010;12(S2):S1,晚期乳腺癌一線化療：聯(lián)合 vs

22、. 單藥,,薈萃分析：單藥序貫化療 VS. 聯(lián)合化療,單藥序貫化療與聯(lián)合化療PFS相似,聯(lián)合化療和單藥序貫化療在OS方面無差異,Cochrane Database Syst Rev. 2013, (12): 008792.,,A→T vs T→A vs AT,TTF,OS,George WS, et al. J Clin Oncol 2003;21:588-592,,單藥序貫化療 VS. 聯(lián)合化療,ABC指南建議,2024/3/11

23、,優(yōu)先選擇聯(lián)合化療有廣泛轉移有癥狀，需快速控制病情腫瘤進展迅速患者的耐受性較好,優(yōu)先考慮單藥化療無重要臟器轉移無臨床癥狀轉移部位少年齡大,,吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱、鉑類等,既往,,首選,,蒽環(huán)類,紫杉類,蒽環(huán)類,,GT： 健擇＋紫杉醇XT：多西他賽聯(lián)合卡培他濱,,蒽環(huán)及紫杉類治療失敗,,未化療,復發(fā)轉移性乳腺癌化療藥物選擇原則,,MBC: Still an Unmet Medical Need,No increa

24、se in median OS in MBC trials between 2000-2007 R2 = 0.10 P = 0.33Median OS = 20 months,Katz et al. ASCO 2009. Abstract 1002,,晚期乳腺癌的治療不令人滿意，需要新突破,,2024/3/11,,治療理念的改變新藥的研發(fā),優(yōu)化晚期乳腺癌治療模式——維持治療、全程管理,全程管理,中華醫(yī)學雜志 2011;

25、 91(2): 73-75.江澤飛，胡夕春，王永勝. 現(xiàn)代乳腺癌全程管理: 上海; 上?？茖W技術出版社,2013: 389.,乳腺癌維持化療的定義,維持化療通常是指腫瘤患者通過一線化療達CR、PR、SD（非進展）后的繼續(xù)藥物治療,維持治療,一線治療,維持化療的不同模式,X, Y，Z，細胞毒藥物,藥物Z,藥物X或Y或X+Y,X+Y,X+Y,連續(xù)性維持治療,轉換性 維持治療,mBC患者化療時程長短與PFS和OS的關系：薈萃分析,入選多

26、項既往進行的針對mBC的隨機試驗主要研究終點：mBC患者化療周期長短對生存期的影響試驗設計：對照組：任何化療方案試驗設計1試驗組：與對照組相同種類的化療方案，但治療持續(xù)時間延長（連續(xù)性維持）試驗設計2試驗組：與對照組相同種類和時程的化療方案，而后序貫不同類型的化療藥物（轉換性維持）,更長的化療周期的患者的PFS和OS顯著延長,Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.,較長時間一線化療治療MBC

27、的優(yōu)勢,11項一線隨機治療MBC臨床試驗（n=2,269)并進行meta分析 延長化療時間可以改善患者OS及PFS(OS: HR 0.92, 95% CI 0.84–0.99; p=0.046; PFS: HR 0.66, 95% CI 0.61–0.72; p<0.001),,,,MBC“ 全程管理” 治療理念示意圖,,,,,,,,診斷,緩解或穩(wěn)定,PD,死亡,一線化療 (4-6 周期),維持化療延緩進展,2-3線化療

28、,,,,,,,,診斷,緩解或穩(wěn)定,PD,死亡,一線化療 (4-6 周期),停止化療等待進展,2-3線化療,,Morris et al. Clin Cancer Res. 2008; 14:7167-7172,,新型抗微管化療藥物,,,轉移性乳腺癌可測量病灶MBC未使用過紫杉類(n=454),白蛋白結合型紫杉醇260 mg/m2 iv D1三周方案 (n=229),Gradishar WJ al. J Clin Oncol

29、 2005;23:7794-7803,紫杉醇 175 mg/m2 D1三周方案(n=225),白蛋白結合型紫杉醇 vs. 紫杉醇,,新型抗微管化療藥物---白蛋白結合型紫杉醇,EMBRACE 研究：晚期乳腺癌的三線治療：艾日布林 Vs. 醫(yī)生選擇艾日布林：可顯著延長既往重度經(jīng)治的轉移性乳腺癌患者的 OS,Cortes J, et al. Lancet. 2011; 377(9769): 914-23.,,新型抗微管化療藥物---

30、 艾日布林,OS,10·6 月,13·1 月,,PFS,2·2 月,3·7 月,,新型抗微管化療藥物---長春氟寧,III期臨床研究：長春氟寧聯(lián)合健擇與紫杉醇聯(lián)合健擇一線治療既往使用過蒽環(huán)類的晚期乳腺癌患者,Llombart A, et al, 2014 ASCO Abstract 1011.,OS,PFS,伊沙匹隆單藥和聯(lián)合化療的臨床試驗結果內(nèi)臟轉移占大多數(shù)，說明伊沙匹隆對內(nèi)臟轉移具有一定活性

31、,Pivot XB, et al. Eur J Cancer. 2009, 45(17):2940-6.,MBC的其他治療方案：伊沙匹隆,,目錄：乳腺癌化療的演變歷程,乳腺癌治療概況 早期乳腺癌輔助化療的演變歷程 晚期乳腺癌化療的演變歷程 ESMO進展,,2015 ESMO乳腺癌最新進展highlights,雌激素受體陽性、HER2陰性、淋巴結陰性乳腺癌單純內(nèi)分泌治療的前瞻性研究：TAILORx低危登記研究結果,LBA5,J

32、oseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,最佳摘要,研究背景,輔助化療對乳腺癌死亡率的影響乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，是癌癥死亡的主要原因1輔助化療是其死亡率下降的一個原因2,3輔助化療對死亡風險的下降比例幾乎不受年齡、淋巴結狀態(tài)、腫瘤分級、ER表達或內(nèi)分泌治療的影響4,5美國NIH專家組在2001年的共識中認為“多數(shù)局部乳腺癌患者必須推薦輔助化療，不論淋巴結、經(jīng)期或受體狀態(tài)”62000

33、年，在美國大約60%的ER+、淋巴結陰性的乳腺癌接受輔助化療7—ER+、淋巴結陰性乳腺癌占所有乳腺癌的50%,1.Torre et al. CA Cancer J Clin 2015;65:87-108. 2.Narod et al. J Cancer Policy 2015;5:8-17.3. Berry et al. N Engl J Med 2005;353:1784-1792. 4. EBCTCG Lancet 2005;36

34、5:1687-1717.5. EBCTCG Lancet 379 (9814):432-444. 6. Abrams JS. Breast Cancer 2001;8:298-304.7. Harlan et al. J Clin Oncol 2006:872-877.,研究背景,基因表達檢測方法研發(fā)原理精準醫(yī)療：新技術臨床應用于準確危險分層患者，給予那些最能從治療中獲益的患者1ER陽性、淋巴結陰性乳腺癌中21基因RNA表達檢測

35、 (Oncotype DX 復發(fā)評分[RS])前瞻性-回顧性研究—從臨床研究隊列中保存石蠟切片RS提供了他莫昔芬治療患者獨立預后信息(N=668)2高RS(>30)預測了輔助CMF化療的獲益(N=651)3低RS<18的患者占51%，10年遠期復發(fā)風險為6.8%(95% CI 4.0%-9.6%)2中等RS患者輔助化療獲益不確定,1.Sparano J et al. J Clin Oncol 2008;26:721

36、-728.2. Park et al. N Engl J Med 2004;351:2817-2826.3. Paik et al. J Clin Oncol 2006;24:3726-3734.,所有患者,高危患者,1.Sparano J et al. J Clin Oncol 2008;26:721-728.2. Park et al. N Engl J Med 2004;351:2817-2826.3. Paik et a

37、l. J Clin Oncol 2006;24:3726-3734.,,方法：TAILORx研究設計和RS截點原理入組：2006.4.7-2010.10.6 (N=10273符合入組標準),Sparano JA, Paik S. J Clin Oncol 2008; 26:721-728.,研究結果：患者特征和治療,低RS組中內(nèi)分泌治療：59% AI，34% 他莫昔芬，1% 他莫昔芬序貫AI，3% OFS+其他治療，3%其他或未知低

38、RS組中有6人接受化療：其中1人復發(fā),Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,研究結果：RS<11 K-P曲線和5年事件率,5年內(nèi)發(fā)生88個iDFS事件和30個死亡事件，包括：— 18例復發(fā)(10例的首次事件為遠處復發(fā))— 15例二次原發(fā)乳腺癌— 43例其他二次原發(fā)癌癥— 12例因其他事件死亡,Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.

39、,iDFS- invasive disease–free survivalDRFI- distant recurrence–free intervalRFI- recurrence-free intervalOS- overall survival,研究結果：多變量分析,Joseph A, et al. 2015 ECC Abstract LBA5.,協(xié)變量的Cox比例風險模型，包括年齡 (≤50 vs. 51-60 vs. 61

40、-75歲)、腫瘤大小(2.1-5.0cm vs. ≤2cm)、組織學分級(高 vs. 中 vs. 低)以及手術類型(乳房全切 vs. 腫瘤切除)組織學分級是唯一顯示出與所檢驗終點顯著相關的協(xié)變量，即RFI(P=0.02), iDFS和DRFI則不然,研究結果匯總及結論 (1),腋窩淋巴結陰性、ER陽性、HER2陰性乳腺癌且RS<11的患者單純內(nèi)分泌治療5年時的遠處復發(fā)風險為1%復發(fā)風險不受年齡和腫瘤大小影響無論組織學等級，復

41、發(fā)率都很低臨床特征不能可靠地區(qū)別RS<11和RS11-25的患者5年的二次原發(fā)癌癥發(fā)生率超越了腫瘤復發(fā)率雖然輔助化療可以在5年內(nèi)預防多數(shù)早期復發(fā)1,2，在此人群中可以優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療,1. EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717.2. EBCTCG Lancet 379 (9814):432-444.,研究結果匯總及結論 (2),該前瞻性臨床研究提供了最高等級證據(jù)支持在該人群中使用21基因檢測

42、確認專家建議的臨床指南，使用RS進行風險分層并給予輔助治療1,2需要進一步的研究來確定是否有更多ER+患者可以優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療TAILORx-淋巴結陰性疾病， RS 11-25RxPONDER, OPTIMA-淋巴結陽性疾病，RS ≤25MINDACT – 檢測其他基因表達檢測方法,1. Harris et al. J Clin Oncol 2007;25:5287-5312.2. Carlson et al. J Nat

43、l Compr Canc Netw. 2006 Mar.4 Suppl 1: S1-26.,評估貝伐珠單抗-紫杉醇與貝伐珠單抗-卡培他濱治療HER2陰性局部復發(fā)/轉移性乳腺癌的CECOG TURANDOT前瞻性研究主要終點總生存最終結果,1800,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,HER2陰性患者的靶向治療: 目前尚無標準治療 ——VEGF抑制劑貝伐單抗尚在不斷探索中,血管生成是惡

44、性腫瘤生長中的一個重要過程VEGF為腫瘤血管生成的關鍵調(diào)控者1,2，是唯一的表達于整個腫瘤生命周期的血管生成因子3,4貝伐單抗直接抑制VEGF可阻斷血管生成級聯(lián)反應1-4貝伐單抗2008年被FDA批準用于HER2陰性晚期乳腺癌一線治療,1. Ferrara N. Endocr Rev 2004;25:581–611. 2. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol 2005;23:1011–1027

45、.3. Folkman J. In: DeVita VT, Hellman SMD, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p. 2865–2882.4. Relf M, LeJeune S, Scott PA,

46、 et al. Cancer Res 1997;57:963–969.,三項關鍵研究的薈萃分析：貝伐單抗一線治療HER2陰性晚期乳腺癌可改善PFS,一項薈萃分析，對3項（E2100、AVADO和RIBBON-1）貝伐單抗一線治療HER2陰性早期乳腺癌的關鍵性隨機對照Ⅲ期臨床研究進行薈萃分析（Meta Analysis） 加用貝伐單抗PFS獲益顯著，但未轉化成OS獲益,Rossari JR, et al. J Oncol 2012;

47、2012 :417673.,貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線或二線治療MBC，一定程度延長了PFS，但OS無獲益。同時缺乏已知的有關貝伐珠單抗療效的預測因子，致使難于給出用藥推薦。因此目前貝伐珠單抗僅有選擇的用于個別患者。,,Total number of votes: 23YES: 74% (17)NO: 9% (2)ABSTAIN: 17% (4),研究設計,分層因素：ER/PgR狀態(tài)、國家、絕經(jīng)狀態(tài)主要終點：OSBEV-CAP較B

48、EV-PAC的非劣效性，定義為CI上限<1.33 [97.5%重復CI]次要終點：RR、PFS、至緩解時間、緩解持續(xù)時間、至治療失敗時間、安全性、QOL,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,aITT; bPP兩組每12周評估腫瘤和QOL每周期進行安全性評估最終分析時BEV組中位隨訪54.3個月；BEV-CAP組中位隨訪55.7個月,,PFS,,OS (PP人群, N=53

49、1),Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,結論,最終OS分析顯示，在PP人群中達到非劣效性(分層分析)得到ITT人群的分層OS分析結果的支持，但未得到未分層OS結果的支持BEV-PAC的PFS和ORR仍然顯著好于BEV-CAP應根據(jù)個體治療優(yōu)先順序選擇方案如：PFS,ORR,OS,安全性,Zielinski C, et al. 2015 ECC Abstract 1800.,T

50、URANDOT研究解讀,這不是一項比較有貝伐珠單抗和無貝伐珠單抗的研究薈萃分析：PFS獲益，無OS獲益ABC2共識：…并非標準…，…在部分患者中… 關鍵信息：應當根據(jù)個體患者選擇方案一線治療卡培他濱與紫杉類同樣有效,新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼：GeparQuinto(G5)研究HER2陽性隊列生存分析(GBG44),1801,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,研究

51、設計,主要終點：pCR次要終點：無遠處疾病生存(DDFS)、無病生存(DFS)、總生存(OS)[全組及預設亞組],1. Untch et al. Lancet Oncol 2012. 2. de Azambuja et al. Lancet 2014. 3. Piccart-Gebhart et al. ASCO 2014.E=表柔比星90mg/m2 d1-q21d-4周期；H=曲妥珠單抗8mg/kg LD，隨后6mg/kg d1-

52、q21dC=環(huán)磷酰胺600mg/m2 d1-q21d-4周期；L=拉帕替尼1000mg/d 24周；T=多西他賽100mg/m2 d1-q21d-4周期拉帕替尼組完成總共18個月的抗HER2治療；曲妥珠單抗組完成12個月的抗HER2治療根據(jù)治療指南給予合適患者內(nèi)分泌治療與放療,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,pCR(根據(jù)中心病理學報告評估為乳腺癌和淋巴結存在無浸潤性/非浸潤性殘留

53、),P<0.05,1. Untch et al. Lancet Oncol 2012.,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,pCR與DFS& OS中位隨訪55(CI:0.2-79.9)個月后觀察到包括58個死亡事件在內(nèi)的事件數(shù),1. Untch et al. Lancet Oncol 2012.,Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,,

54、總結與結論,pCR患者的生存期略好于無pCR患者組間DFS與OS無顯著性差異，盡管拉帕替尼組的pCR顯著更低(所有患者均接受1年曲妥珠單抗治療)針對新輔助使用曲妥珠單抗治療后無pCR的患者，后續(xù)其他抗HER2治療方案的研究正在進行中(KATHERINE研究),Untch M, et al. 2015 ECC Abstract 1801.,抗雄激素受體信號傳導(AR)抑制劑恩雜魯胺治療AR+TNBC II期研究的OS分析,1802,C

55、ortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,按表達譜差異可以分為6個亞型,Lehmann, et al. JCI 2011,基底細胞樣1&2 (BL1 and BL2)免疫調(diào)節(jié)型 (IM)間質型 (M) 間質干細胞型 (MSL)雄激素依賴型 (LAR),各亞型具有不同治療敏感性及預后,,TNBC是一類高度異質性的乳腺癌,恩雜魯胺是AR信號傳導的強力抑制劑,Cortes J, et al

56、. 2015 ECC Abstract 1802.,,MDV3100-11：研究設計,統(tǒng)計學：85%的效力以檢測到CBR16=8%(單側可選[CBR≥20%]α=5%),Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,AR陽性定義,定義為免疫組化染色為＞0%的腫瘤核染色作者用二代RNA測序方法進一步劃分患者為“PREDICT AR+”患者（56名患者）和“PREDICT AR-”（62名患者）,臨床

57、獲益率和緩解率*,CBR16=臨床獲益率(CR+PR+SD>=16周)CBR24=臨床獲益率(CR+PR+SD>=24周)數(shù)據(jù)截止日期為2015年7月1日,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,PREDICT AR狀態(tài)與PFS,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,,,,研究結論,在本項II期研究中恩雜魯胺治療有臨床活性一種全新的基

58、因表達特征含量測定方法或可找到能從恩雜魯胺獲益更多的TNBC患者人群PREDICT AR陽性患者的中位生存期較陰性患者延長10個月(18 vs. 8個月)PREDICT AR陽性患者在其他所有評估的療效指標方面均優(yōu)于陰性患者本II期研究結果支持對恩雜魯胺治療TNBC患者進行下一步的研究,Cortes J, et al. 2015 ECC Abstract 1802.,轉移性乳腺癌循環(huán)腫瘤細胞的HER2表型與原發(fā)腫瘤特征之間的相關性

59、,1805,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,,,,采用CellSearch系統(tǒng)評估CTC,CellSearch系統(tǒng) 是FDA推薦的CTC檢查方法通過抗EpCam抗體(表皮細胞粘附分子抗體)進行免疫磁性富集細胞被標簽為抗細胞角蛋白(CK-PE)，DAPI和抗CD45抗體對于HER2表型給予抗HER2抗體標

60、簽采用CellTracks分析儀進行成像CTC陽性定義：7.5ml外周血中至少1個CTCHER2陽性定義：至少1個CTC為IHC HER2染色強度強(+++),Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,結果：HER2陽性CTC發(fā)生率以及與患者/原發(fā)腫瘤特征相關性,DETECT研究項目中接受CTC篩查的1123例HER2陰性MBC患者中，711例 (63.3%) 有CTC，總的CTC陽性率為6

61、3.3%134例至少1個HER2陽性 CTC ? 原發(fā)腫瘤與CTC（液體活檢）的HER2狀態(tài)不一致率：18.8%,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,結果：HER2陽性CTC發(fā)生率以及與患者/原發(fā)腫瘤特征相關性,患者 (%),HER2+ CTC與小葉型腫瘤相關(P<0.001),結果：HER2陽性CTC發(fā)生率以及與患者/原發(fā)腫瘤特征相關性,,結論,分析了我們正在進行的篩選

62、1123例患者結果的研究總體上，HER2陰性MBC患者的CTC發(fā)生率為63.3%在HER2陰性MBC患者中，原發(fā)腫瘤與CTC的HER2狀態(tài)不一致性為18.8%CTC的HER2表型對個體化治療策略的指導意義？基于CTC HER2表型的個體化治療方案的療效正在DETECT III期研究中接受評估,Janni W, et al. 2015 ECC Abstract 1805.,低劑量口服環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤維持激素受體陰性的早期乳腺癌患

63、者的研究（IBCSG 22-00）,Marco Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,激素受體陰性的早期乳腺癌,激素受體陰性與更差的5年DFS相關三陰性乳腺癌沒有特殊的輔助治療低劑量化療延長激素受體陰性患者的生存時間需要證據(jù)低劑量口服環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤在進展期乳腺癌的療效和抗血管生成作用是有證據(jù)證明的低劑量口服環(huán)磷酰胺可下調(diào)Tr（調(diào)節(jié)性T細胞）,Marco Colleono,M

64、.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,IBCSG 22-00研究設計（CM維持治療）,激素受體陰性的浸潤性乳腺癌（IHC檢測<10%陽性的ER和PR細胞）任意狀態(tài)的淋巴結和HER2狀態(tài)恰當?shù)木植恐委煕]有疾病殘余,隨機入組（n=1081）,4-6周期誘導治療,4-6周期誘導治療,環(huán)磷酰胺口服50mg/d,甲氨蝶呤口服每周第1,2天2.5mg 2次/d（CMM）,觀察（OBS）,持續(xù)12個月維持治

65、療,分層因素：不同研究機構絕經(jīng)狀態(tài)誘導治療方案,1081例入組ITT患者中位隨訪時間為6.9年,首要研究終點：DFS次要研究終點：無乳腺癌間期（BCFI），無遠處復發(fā)間期（DRFI），OS,Marco Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,患者及疾病基線特征,Marco Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,DFS,Marco

66、 Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,無乳腺癌間期（BCFI）和無遠處復發(fā)間期（DRFI）,Marco Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,三陰及淋巴結陽性患者DFS,三陰性患者,淋巴結陽性及三陰性患者,Marco Colleono,M.D, et al. 2015 ASCO Abstract 1002,結論,內(nèi)分泌治療不敏感的乳