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文檔簡(jiǎn)介
1、中藥不良反應(yīng)影響因素概述,藥劑科 杜林波,中藥,中藥:以中醫(yī)藥理論體系的術(shù)語(yǔ)表達(dá)藥物性能、功效和使用規(guī)律,并在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下所應(yīng)用的藥物。來(lái)源:“諸藥以草為本”,故以植物藥居多,兼有動(dòng)物藥、礦物藥。,背景資料,含馬兜鈴酸中草(成)藥引起腎損害魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他藥物一樣,中藥也有不良反應(yīng),龍膽瀉肝丸及其引發(fā)的腎損害,龍膽瀉肝丸由龍膽、柴胡、黃芩、梔子、澤瀉、關(guān)木通、車前子、當(dāng)歸、地黃、炙甘草組成。國(guó)內(nèi)
2、期刊文獻(xiàn)報(bào)道70例,27例腎衰竭,43例輕度腎損害。關(guān)木通,馬兜鈴酸,腎衰竭,含馬兜鈴酸中草藥引起的腎損害,又常稱關(guān)木通中毒性腎病,是一類由關(guān)木通及相關(guān)的藥物所造成的急性或慢性腎小管間質(zhì)疾病。現(xiàn)有研究表明,馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細(xì)胞,但不同劑量馬兜鈴酸損傷腎小管、導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的機(jī)制并不相同。過(guò)量攝入馬兜鈴酸是馬兜鈴酸腎病的主要病因。,龍膽瀉肝丸致腎損害,用法用量失宜,3-6g,用量過(guò)大,10-120g,長(zhǎng)期服用,30-40年
3、,腎損害,針對(duì)馬兜鈴酸事件采取的主要措施,取消了關(guān)木通、廣防己、青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑,嚴(yán)格按處方藥管理;增補(bǔ)說(shuō)明書使用注意事項(xiàng);腎功能不全者禁用。,慎用,禁用,魚腥草等中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng),國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)表明,使用魚腥草等注射液后引起過(guò)敏性休克、全身過(guò)敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)。國(guó)家局采取果斷措施從2006年6月1日起暫停含魚腥草的7個(gè)注射液
4、的使用。,輔料吐溫80,無(wú)論是國(guó)產(chǎn)的還是進(jìn)口的吐溫80,均可引發(fā)豚鼠和犬的陽(yáng)性過(guò)敏反應(yīng)。魚腥草注射液(9個(gè)企業(yè),19批次)吐溫80含量為0.07%-0.59%。表明:不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液吐溫80的含量相差8倍,使用存在一定隨意性。,影響中藥不良反應(yīng)發(fā)生的主要因素,藥物自身因素患者機(jī)體因素臨床用藥因素,藥物自身因素,藥材品種藥材產(chǎn)地采集時(shí)間儲(chǔ)存條件炮制方法藥品質(zhì)量藥物成分,一、藥材品種,我國(guó)地域遼闊,藥用資源極為
5、豐富,中藥品種繁多,而且我國(guó)用藥歷史悠久,藥名演變過(guò)程復(fù)雜。因此,同名異物、同物異名現(xiàn)象較為普遍。不同品種的中藥之間相互替用或亂用導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)發(fā)生的增加。,一、藥材品種,川木通(毛茛科),一、藥材品種,,漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》始載“木通”藥用,新修本草,證類本草,中國(guó)藥學(xué)大辭典,品種混淆,宋代以前木通科五葉木通等入藥,宋代開始毛茛科川木通入藥,近代馬兜鈴科關(guān)木通開始入藥,藥材品種,,,五加皮,,五加科植物細(xì)柱五加的干燥根皮,蘿藦科
6、植物杠柳的 干燥根皮,無(wú)毒,有毒,五加皮,香加皮,二、藥材產(chǎn)地,許多中藥,特別是植物類藥所含的成分常因產(chǎn)地不同而有所區(qū)別。原因:各地的自然條件如土壤、水質(zhì)、氣候、雨量、光照、溫度及海拔高度等相差很大,從而導(dǎo)致相同品種而產(chǎn)地不同的中藥,成分含量有別,進(jìn)而影響ADR發(fā)生。,三、采集時(shí)間,植物的根、莖、葉、花、果、種子及全草,都有一定的生長(zhǎng)和成熟期。所以,采集時(shí)間是否適當(dāng),直接影響藥物的成分,進(jìn)而影響ADR發(fā)生。,三、采集時(shí)間,,烏頭,,
7、春季,烏頭堿含量高,毒性大。,苦楝皮,,,春夏季,苦楝樹含量高,毒性大。,四、儲(chǔ)存條件,中藥富含有蛋白質(zhì)、淀粉、脂肪、糖類等有機(jī)物與多種無(wú)機(jī)物,若儲(chǔ)存條件不當(dāng),則可產(chǎn)生復(fù)雜的理化變化,導(dǎo)致部分或整體變質(zhì),使原有的性效或毒性發(fā)生變化,進(jìn)而影響ADR發(fā)生與否及嚴(yán)重程度。,四、儲(chǔ)存條件,,,,酶解,蟲蛀,失效 減毒,,五、炮制方法,炮制是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,根據(jù)臨床用藥和制劑、調(diào)配的需要,并結(jié)合藥物自身的性質(zhì),對(duì)原藥材進(jìn)行的修治加工處
8、理。通過(guò)炮制,可以:1、消除或降低藥物的毒性、烈性或副作用。2、增強(qiáng)藥物的療效。3、便于制劑或儲(chǔ)存。4、改變藥物的性能。,炮制方法,,生附子,制附子,雙酯型烏頭堿,消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性,雙酯型烏頭堿水解,苯甲酰單酯型烏頭堿(毒性為烏頭堿的1/1500--1/150),水解,氨基醇類烏頭堿,進(jìn)一步水解,毒性僅為烏頭堿的1/14000--1/12000,六、藥品質(zhì)量,不合格藥品危害人體健康合格藥品不等于沒有質(zhì)量問(wèn)題,藥
9、品標(biāo)準(zhǔn),,規(guī)范、完善,六、藥品質(zhì)量,中藥飲片的質(zhì)量問(wèn)題:以假亂真,以次充優(yōu)。中藥制劑的質(zhì)量問(wèn)題:1、中藥成分復(fù)雜,加之中成藥多為復(fù)方制劑,因而中藥制劑的質(zhì)量控制存在一定困難。2、不同藥廠生產(chǎn)的同一品種甚至同一藥廠生產(chǎn)的不同批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量都可能存在差異。3、中藥注射劑的質(zhì)量問(wèn)題更應(yīng)引起注意。,七、藥物成分,有毒中藥的ADR發(fā)生與其毒性成分密切相關(guān)。如生巴豆、生馬錢子、生半夏、生烏頭、生附子等。,番木鱉堿,5-10mg中毒,30mg
10、致死,巴豆油,對(duì)消化道和皮膚有很強(qiáng)的刺激作用服用巴豆油20滴可致死,七、藥物成分,無(wú)毒中藥ADR的發(fā)生與所含成分有關(guān),雙黃連,,雙花,黃芩,綠原酸黃芩苷,,致敏,,藥敏,患者機(jī)體的因素,患者年齡患者性別病理狀態(tài)體質(zhì)差異精神因素,一、患者年齡,兒童:代謝能力和耐受能力弱,臨床對(duì)兒童用藥需謹(jǐn)慎選擇,有毒的中藥和某些作用俊猛的中藥應(yīng)禁用于兒童;兒童用藥時(shí)也不應(yīng)將成人藥品直接減量服用,最后選用小兒專用藥品。,一、患者年齡,臨床上兒童
11、用藥量計(jì)算方法:1、體重折算2、體表面積折算3、直接根據(jù)成人用藥量,按比例折算兒童用藥量。如《中醫(yī)兒科學(xué)》推薦的兒童用藥劑量折算比例為:新生兒用成人量的1/6,乳嬰兒用成人量的1/3,幼兒用成人量的1/2,學(xué)齡兒童用成人量的2/3或接近成人用量。,一、患者年齡,老人:代謝、排泄能力減弱,更易藥物蓄積中毒。特別對(duì)于作用于心血管系統(tǒng)的藥物敏感,可引起血壓升高,心率改變等。老人用藥量一般為成人用藥量的3/4.,二、患者性別,舉例:麝香
12、具有開竅醒神,破血消癰,散瘀止痛,催生下胎的功效。常量用于男性患者,不會(huì)引起顯著危害;應(yīng)用于月經(jīng)期貨妊娠期婦女,則有導(dǎo)致血崩或墮胎的可能,應(yīng)慎用或忌用。,三、病理狀態(tài),病理狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)會(huì)發(fā)生變化,從而影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與否和嚴(yán)重程度。如氣分熱盛的患者,對(duì)大苦大寒類清熱藥的耐受性增加,可耐受黃芩、黃連、石膏、梔子等苦寒之平。肝腎疾病患者代謝、排泄速度慢,易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積,特別是當(dāng)使用有毒藥物時(shí),要考慮肝腎機(jī)能減退這
13、一因素,適當(dāng)降低用藥劑量,縮短用藥時(shí)間,防止藥物蓄積中毒。,四、體質(zhì)差異,過(guò)敏體質(zhì)耐受體質(zhì)特異體質(zhì),過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn),皮膚損害:比例較高過(guò)敏性休克:癥狀較嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)損害循環(huán)系統(tǒng)損害消化系統(tǒng)損害等,(二)耐受體質(zhì),少數(shù)人對(duì)某些藥物特別不敏感,稱為耐受體質(zhì)。原因:其一,遺傳差異導(dǎo)致的先天性耐受;其二連續(xù)用藥產(chǎn)生的后天耐受。耐受性降低了藥物的療效也抑制了藥物的不良反應(yīng),如附子,有報(bào)道產(chǎn)生耐受性的患者煎服120g而不發(fā)生毒性
14、反應(yīng)。,(三)特異體質(zhì),如酶缺陷人群對(duì)藥物的反應(yīng)與正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者在應(yīng)用磺胺類等藥物后即可發(fā)生急性溶血反應(yīng)。中藥也有類似的報(bào)道,如服用治療量的板藍(lán)根糖漿后發(fā)生溶血反應(yīng),分析也與先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有關(guān)。,五、精神因素,精神狀態(tài)對(duì)藥理作用和不良反應(yīng)都能產(chǎn)生重要的影響。安定、樂觀的情緒,積極向上的精神狀態(tài)能使呼吸、循環(huán)系統(tǒng)功能穩(wěn)定,提高機(jī)體的免疫力。煩躁焦慮、猶豫悲觀、憤怒恐懼能造成植物神經(jīng)功
15、能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)。,臨床用藥因素,給藥途徑用藥劑量用藥療程辯證情況組方配伍中西藥聯(lián)用煎藥方法,一、給藥途徑,不同的給藥途徑直接影響藥物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血漿藥物濃度的高低,進(jìn)而影響到藥物作用的快慢、強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間。給藥途徑對(duì)中藥不良反應(yīng)的發(fā)生與否以及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度有著重要影響。,一、給藥途徑,吡石有劇毒,成人內(nèi)服量0.002-0.004g,中毒量約0.005-0.01g,致死量約為0.1-0.2g
16、。使用不慎,易導(dǎo)致中毒或死亡。若外用,局部小面積涂敷于正常皮膚,則不一定導(dǎo)致中毒。,一、給藥途徑,原則:能口服或外用給藥就不要肌肉注射,能肌肉注射就不要靜脈滴注。口服安全性高,注射劑安全性低。常見的魚腥草注射液、雙黃連注射液等。,二、用藥劑量,劑量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,范圍較大。用藥隨意性較大,劑量不規(guī)范。某些藥物本身因素使得劑量難以控制。,二、用藥劑量,標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一;劑量范圍大。如:朱砂:鎮(zhèn)心安神定驚,清熱解毒明目。
17、 藥典:0.1-0.5g 教材:0.3-1g,↓,硫化汞,二、用藥劑量,誤認(rèn)為中藥毒副作用小,用藥劑量隨意性大。如牽牛子苦寒有毒,一般入湯劑3-9g,入丸散1-3g,有的意識(shí)處方用量竟達(dá)100g以上,患者服后即腹瀉,排除粘液樣血便,肉眼血尿。,二、用藥劑量,某些因素使得劑量難以控制如蜈蚣,辛溫有毒。藥典規(guī)定劑量3-5g,但很多醫(yī)院實(shí)際調(diào)配中是以條為單位,而蜈蚣小的0.5g,
18、大的2g,大小重量相差4倍。,三、用藥療程,長(zhǎng)期應(yīng)用某種中藥,容易引起藥物成分在體內(nèi)過(guò)量蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng)。如有患者連續(xù)42年服用含有關(guān)木通的龍膽瀉肝丸,導(dǎo)致腎衰竭。,三、用藥療程,牛黃解毒片→慢性砷中毒皮膚損害:皮膚色素沉著、皮膚角化過(guò)度、疣狀增生、皮膚癌。血液系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng),砷中毒與長(zhǎng)期用藥有關(guān),三、用藥療程,不僅有毒藥物如此,即使一些藥性平和的中藥長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如:甘草,味甘性無(wú)毒,但產(chǎn)期大劑量
19、服用也會(huì)出現(xiàn)水腫、高血壓、低血鉀等假性醛固酮增多癥。,四、辯證情況,證:是對(duì)機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段病理本質(zhì)的概括。辯證:將四診所收集的癥狀、體征及其他自理,在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行分析,辨清疾病的原因、性質(zhì)、部位等,進(jìn)而,概括判斷為某種癥候。,四、辯證情況,中醫(yī)藥學(xué)歷來(lái)強(qiáng)調(diào)辯證求因,審因論治。臨床辯證失誤、用藥不當(dāng),甚或不經(jīng)辯證、隨意濫用,是導(dǎo)致中藥ADR的原意之一。熱證無(wú)用溫?zé)崴幬铮讓?dǎo)致耗損陰經(jīng)。寒癥亂投寒涼藥物,易導(dǎo)致?lián)p
20、傷陽(yáng)氣。,五、組方配藥,靈活應(yīng)用配伍減毒審慎對(duì)待配伍禁忌避免組方繁多龐雜,五、組方配伍,組方中利用相殺、相畏配伍可降低有毒藥物毒性,進(jìn)而降低ADR發(fā)生的可能性。,五、組方配伍,“十八反”、“十九畏”形成于金元時(shí)期,是我國(guó)中藥配伍禁忌的重要內(nèi)容,但歷代本草醫(yī)籍中也可見到“十八反”、“十九畏”藥物同用的實(shí)例。作為醫(yī)師、藥師,應(yīng)從安全的角度考慮,謹(jǐn)慎對(duì)待含有“十八反”、“十九畏”的處方。,五、組方配伍,中藥配伍組方關(guān)鍵在于精巧合法,力圖
21、小方輕劑解決問(wèn)題,盡量避免使用大方。有統(tǒng)計(jì)表明,中藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨用藥總數(shù)的增加而增加。所以,配伍用藥以精煉而宜,切忌方劑龐大雜亂。,六、中西藥合用,存在共性,可配伍同用。注意區(qū)別,審慎配伍。,六、中西藥合用,有機(jī)酸含量高的中藥(烏梅、山楂等)不宜與磺胺類藥物合用。大量的有機(jī)酸使尿液偏酸性,使磺胺類藥物特別是其乙?;a(chǎn)物在尿液中的溶解度降低,易在腎小管中析出結(jié)晶,阻塞、損傷腎小管。引起腰痛、少尿、血尿,甚至可能引起急性腎
22、功能衰竭。,,,,六、中西藥合用,石膏、龍骨、牡蠣、瓦楞子等含鈣的中藥不宜與強(qiáng)心苷類西藥合用,宜誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒。臨床應(yīng)用強(qiáng)心苷類藥物時(shí)要避免與含有鈣的中藥合用,必須合用時(shí)則要減輕用量并密切觀察,以防不良反應(yīng)。,,,,六、中西藥合用,,中成藥臨床應(yīng)用基本原則,辨病辯證結(jié)合用藥,合理選擇劑型,合理使用劑量,合理選擇給藥途徑,中藥注射劑:詢問(wèn)過(guò)敏史;嚴(yán)格按說(shuō)明書用藥;單獨(dú)使用,嚴(yán)禁混合配伍,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥;用藥監(jiān)護(hù)。,七、煎藥方法,包煎:
23、粉末或伴有絨毛的藥物,宜先用紗布包好,再放入鍋中煎煮。例如:旋復(fù)花有毛,服用后吸附食管會(huì)引起嘔吐;枇杷葉有絨毛,可導(dǎo)致過(guò)敏或刺激咽喉,均應(yīng)包煎。先煎:有毒藥物,如附子、天南星;貝殼類和礦物類藥物,如龍骨、牡蠣等,應(yīng)打碎先煎20-30分鐘,再放其他藥物。,總結(jié),探討中藥不良反應(yīng)發(fā)生原因和影響因素的目的在于有的放矢地制定不良反應(yīng)預(yù)防措施,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提高用藥安全性。提高藥品質(zhì)量合理用藥關(guān)注患者體質(zhì)加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè),,,謝謝!
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