酶抑制劑共識5月10日

1、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑專家共識淺讀,浙江省新華醫(yī)院呼吸科 江勁,革蘭陰性菌分離率70%,CHINET 2005-2016,腸桿菌科細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,2016CHINET,非發(fā)酵菌耐藥現(xiàn)狀,2016CHINET,β-內(nèi)酰胺酶是最重要的耐藥機(jī)制,N Engl J Med. 2008;358:1271-81.Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,1944年首次報(bào)導(dǎo)葡萄球菌可產(chǎn)生β

2、-內(nèi)酰胺酶，而現(xiàn)知超過90%金葡菌株可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶1965年首次從革蘭陰性菌中分離鑒定TEM-11970年發(fā)現(xiàn)TEM-1和TEM-2可通過質(zhì)粒介導(dǎo)擴(kuò)散至腸桿菌和假單胞菌屬此后β-內(nèi)酰胺酶的種類和數(shù)量不斷增加,β-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)簡史,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）,ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素，對碳青霉烯類和頭霉素類不能水解。ESBLs多由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺

3、炎克雷伯菌和大腸埃希菌最為常見,《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》,真實(shí),偽裝,頭孢菌素酶（AmpC),AmpC酶通常是由染色體介導(dǎo)，優(yōu)先底物是頭孢菌素，根據(jù)能否被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)，以誘導(dǎo)酶和非誘導(dǎo)酶分布于不同細(xì)菌中誘導(dǎo)性AmpC酶存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、不動桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、摩根菌屬、吲哚陽性變形桿菌以及銅綠假單胞菌等非誘導(dǎo)性AmpC酶常由質(zhì)粒攜帶，存在于大腸埃

4、希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬等，其表達(dá)不受β-內(nèi)酰胺類抗生素等誘導(dǎo),AmpC酶流行現(xiàn)狀,全國10家教學(xué)醫(yī)院腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)調(diào)查顯示，AmpC酶陽性為13.3%其中以陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯陽性率較高AmpC陽性菌株對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥率超過50%，顯著高于非產(chǎn)酶株。,《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》,碳青霉烯酶流行現(xiàn)狀,產(chǎn)碳青霉烯水解酶是革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類耐藥的重要機(jī)制。該類酶包括A類K

5、PC酶，和B類金屬酶IMP及VIM，NDM-1，以及D類的OXA-23和OXA-48中國CRE產(chǎn)生最主要的碳青霉烯水解酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市，其中長江三角洲地區(qū)發(fā)生率達(dá)30%左右,《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》,blaKPC菌株分布及基因型,,,,blaKPC基因型,KPC-1/2,菌

6、 株 分 布,KPC-22,KPC-3,KPC-4,......,肺炎克雷伯菌,沙門菌,產(chǎn)酸克雷伯菌,枸櫞酸桿菌,銅綠假單胞菌,大腸埃希菌,鮑曼不動桿菌,腸桿菌科,陰溝腸桿菌,非發(fā)酵菌,http://www.lahey.org/studies/,以KPC-2和KPC-3型最為流行,2005-2016 CHINETCarbapenem resistance rate of K. pneumoniae （%）ime,應(yīng)對β-內(nèi)酰胺抗生素耐

7、藥策略,開發(fā)對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素 頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯類 開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 開發(fā)其他抗菌藥物（替加環(huán)素等）利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)抗生素的抗菌作用根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu)分為含有

8、β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑不含β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑,中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809,主要的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性化學(xué)合成抑制劑,中國抗生素雜志.2013;38(11):805-809,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比較,中國臨床藥學(xué)雜志.1999;8:77-79.,舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶

9、強(qiáng)度、穩(wěn)定性較好克拉維酸易誘導(dǎo)產(chǎn)酶，舒巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)酶作用較小,FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大腸(產(chǎn)TEM-1),大腸(產(chǎn)K-1),肺克(產(chǎn)TEM-1),肺克(產(chǎn)K-1),膜穿透系數(shù)*,*：膜通透系數(shù)值越低表明通過外膜的能力越強(qiáng),酶抑制劑穿透細(xì)菌外膜能力區(qū)別,舒巴坦》他唑巴坦,FASS RJ, et al. AAC

10、1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，抑制不動桿菌,,微弱的抗菌作用，對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦抗菌作用主要取決于β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性不增加不良反應(yīng),三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑需要考慮的組成原則,β-內(nèi)酰胺類本身具有較

11、強(qiáng)的抗菌活性、特殊的抗菌譜β-內(nèi)酰胺類已在臨床廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥機(jī)制主要由于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的配伍比例需要科學(xué)優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的藥代動力學(xué)特征基本吻合藥物相互作用與安全性,臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的適應(yīng)癥,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的抗菌作用,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑藥代動力學(xué)參數(shù),24,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合

12、劑的臨床適應(yīng)證,產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染輕、中、重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療,BLICs在社區(qū)獲得性肺炎的應(yīng)用,阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫,對于早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺鏈為最常見病原菌，阿莫西

13、林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，經(jīng)驗(yàn)性治療常需覆蓋假單胞菌、不動桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇,BLICs在醫(yī)院獲得性肺炎感染的應(yīng)用,根據(jù)2010版IDSA《復(fù)雜腹腔感染診指南》及《國家抗微生物治療指南》推薦，對于輕、中癥腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素

14、或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。,BLICs在腹腔感染的應(yīng)用,《β-內(nèi)酰胺酶類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》,BLICs在粒缺伴發(fā)熱的應(yīng)用,低?；颊撸嚎诜⒛髁?克拉維酸或喹諾酮，不能耐受者靜脈高?；颊撸红o脈使用覆蓋假單胞菌的藥物：頭孢哌酮/舒巴

15、坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯初始治療不常規(guī)覆蓋耐藥陽性菌,中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南. 中華血液學(xué)雜志 2012,BLICs在尿路感染的應(yīng)用,靜脈：頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸口服：阿莫西林克拉維酸,林泉，等.成人尿路感染的病原菌調(diào)查與耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;24(5):1107-1109,病原菌構(gòu)成比（%）,BLICs在盆腔感染的應(yīng)用,比例（%%）,中華醫(yī)院感染學(xué)雜

16、志.2014;15,,鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的單藥治療選擇,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》,,BLICs在不動桿菌治療的應(yīng)用,CRRAB感染：常采用聯(lián)合治療方案,高劑量舒巴坦制劑是基礎(chǔ) （頭孢哌酮/舒巴坦 1：1 2gq6h）根據(jù)感染部位聯(lián)合不同的藥物 （中樞感染、血流感染：優(yōu)先聯(lián)合多粘菌素； 腹腔感染：可以聯(lián)合替加環(huán)素）人工材料去除是治療成功的重要措施,選自第五屆陰性菌感染診治高峰論

17、壇俞云松教授PPT,BLICs在銅綠假單胞菌治療的應(yīng)用,青霉素類： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素

18、,TMP-SMZ左氧氟沙星米諾環(huán)素,頭孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉維酸替加環(huán)素黏菌素莫西沙星,BLICs在嗜麥芽的臨床應(yīng)用,聯(lián)合治療,常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類、替卡西林/克拉維酸重癥患者可選擇頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合喹諾酮不能耐受SMZ-TMP患者最常用聯(lián)合藥物頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類,BLICs在產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌中的應(yīng)用,尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部

19、感染，如果沒有繼發(fā)重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者可選用高劑量的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，療效不佳時(shí)改用碳青霉烯類抗生素重癥感染患者（重癥膿毒癥和膿毒性休克患者）首選碳青霉烯類抗生素,院內(nèi)常見G-菌耐藥率排名—2016年CHINET,CLSI（ Clinical and Laboratory Standards Institute）美國【臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會】,衛(wèi)生部84號令：超過30%，應(yīng)當(dāng)及時(shí)預(yù)警；超過40%，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥；