老年糖尿病患者的治療

1、,,老年糖尿病患者治療病例討論,治 療 經(jīng) 過,討 論,病 例 介 紹,內(nèi)容概要,,總 結(jié),病例介紹,謝× ×,男，82歲以“發(fā)現(xiàn)血糖升高20余年，抽搐伴意識不清七小時”為主訴入院。糖尿病史20余年，自服“保健品”控制血糖，入院前七小時于睡眠中出現(xiàn)手足抽搐，意識不清，急救車上測血糖2.7mmol/L。既往史：無家族史：其妹妹患糖尿病,臨床特征,病例介紹,血糖:5.6mmol/L（

2、靜脈滴注葡萄糖時）血離子：鈣2.02 mmol/L，鉀3.4 mmol/LHbA1c占Hb百分比：7.1%動脈彩超：頸動脈及下肢動脈粥樣硬化，左下肢脛前動脈狹窄,入院后檢查：,病例介紹,低血糖癥糖尿病低鈣血癥低鉀血癥,主要診斷,治療經(jīng)過,入院后停用“保健品”鼓勵進食，持續(xù)靜脈滴注5%—10%葡萄糖注射液建議患者均衡營養(yǎng)，補鈣治療患者無意識喪失發(fā)作，入院24小時內(nèi)有兩次血糖監(jiān)測小于3 mmol/L，給予靜脈注射50%葡萄

3、糖注射液60 mL，血糖達到10 mmol/L.三日后患者血糖穩(wěn)定在8--13 mmol/L左右，停用靜脈葡萄糖輸注治療,討 論,?,產(chǎn)生低血糖的原因,討 論,攝入不足：饑餓、重度營養(yǎng)不良、消化道疾病、單糖轉(zhuǎn)換為葡萄糖不足消耗過多：劇烈運動、發(fā)熱、重度腹瀉、腎性糖尿、惡性腫瘤糖原分解與糖異生不足： 肝病、糖原累積癥、升糖激素缺乏糖原合成或轉(zhuǎn)換為非糖物質(zhì)增多，或降血糖激素分泌多胰島細胞瘤、降糖藥物過量,討 論

4、,?,低血糖的癥狀,討 論,低血糖癥的臨床表現(xiàn)1.自主神經(jīng)過度興奮表現(xiàn)：心悸，出汗，饑餓，面色蒼白2.腦功能障礙的表現(xiàn)：精神不集中，思維和語言遲鈍，視物不清，可有幻覺，躁動，皮層下抑制時可有騷動不安，甚而強直性驚厥。波及延腦時進入昏迷狀態(tài)，甚至死亡。,---低血糖是病人全方位的感受,討 論,討 論,低血糖對腦的主要影響腦的供能：血糖、酮體。腦沒有糖原儲備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定時間，因此依賴于血糖

5、。即使是低血糖時，中樞神經(jīng)每小時仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神經(jīng)損害取決于：低血糖的程度、持續(xù)的時間和機體的反應(yīng)性。腦組織對糖的敏感性：大腦皮層、海馬、小腦、尾狀核和蒼白球最敏感，其次是顱神經(jīng)核、丘腦、下丘腦和腦干，最后為脊髓。,討 論,?,低血糖診斷與治療,討 論,,血漿葡萄糖小于2.8mmol/L/3.9mmol/L,討 論,?,糖尿病低血糖的注意事項,,非糖尿病人,糖尿病人,胰島素分泌停止，胰島素水平下降,

6、攝食反應(yīng)及上述神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)不足或亢進,攝食反應(yīng)及上述神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)增強,拮抗激素分泌及交感神經(jīng)興奮性增強,拮抗激素分泌及交感神經(jīng)興奮性正常、亢進或下降,外源性胰島素或SU繼續(xù)作用，胰島素水平無下降,糖尿病與非糖尿病者低血糖時的不同,血糖恢復、增高、降低,血糖恢復,討 論,www.themegallery.com,Company Name,思 考,,1.控制目標?,2.治療選擇?,,,,,,,,老年糖尿病特點,,患病率高，致

7、殘率高、病死率高,,異質(zhì)性大，餐后血糖升高更為多見,,,,,心血管病風險顯著增加多見,,老年人臟器功能與藥物代謝的變化,降糖治療中低血糖風險顯著增加,,老年糖尿病患者的特點,,老年糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖,中國老年學雜志.2009;(15):1872-1873.,,P<0.05,,P<0.05,選取近3個月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者, 分為老年組(≥ 60歲,n=240)和非老年組(<60 歲,n=

8、238), 用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點,低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加,Arch Intern Med. 1997;157:1681-6.,一項回顧性隊列研究，納入19932例糖尿病患者，年齡≥65歲，應(yīng)用口服藥或胰島素治療，評估嚴重低血糖發(fā)生率及危險因素。,應(yīng)用多元回歸方法校正其他因素*后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p<0.05,*其他因素包括：性別、種族、居

9、住地、養(yǎng)老院居住、使用超過4種同性藥物和降糖藥物使用時間。,老年低血糖更不容易發(fā)現(xiàn),大部分低血糖癥狀輕微，未察覺 ：344例1，2型DM，平均年齡65.5歲結(jié)果：80%是輕微癥狀低血糖，97%為良性，3.4%嚴重低血糖低血糖神經(jīng)癥狀多見170例DM患者2，70歲或以上結(jié)果：最常見癥狀為頭暈等，低血糖神經(jīng)癥狀較年青患者多見，交感神經(jīng)興奮癥狀較少，容易被忽略低血糖結(jié)局更嚴重，并發(fā)癥危險增加3心肌梗死心室律失常卒中外傷和骨

10、折,,低血糖可導致嚴重后果,中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識,“…老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，患者常常在沒有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險，往往因錯過搶救時機導致嚴重腦損傷甚至死亡…”,“…老年人多伴有心腦血管動脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中…”,死亡,誘發(fā)心腦血管事件,低血糖風險因素,IDF, Managing older people

11、with typte 2 diabetes global guideline 2013,老年患者的低血糖風險因素：,,肝腎功能不全,老年糖尿病患者肝功能受損發(fā)生率高,World J Gastroenterol2013;19(20): 3134-3142,糖尿病致肝損傷中，最為常見的是非酒精性脂肪肝(NAFLD),對2008.1-2012.1就診于中國青島某醫(yī)院的1217例住院T2DM患者，進行分析，評估NAFLD與微血管并發(fā)癥的關(guān)系，患

12、者平均年齡為63.39±12.28。,老年糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高,Diabetes & Metabolism.2011;37(2) : 131–138,134例年齡＞65歲的糖尿病患者參與評估老年糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點和對代謝的影響。,,老年人腎功能的估算,估算 GFR (ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐（mmol/L）,年齡（歲）,,,,,Acta Med Scand 1974;

13、 196: 517-20,,并非肌酐正常腎功能就正常 ！,老年人藥物代謝的變化,年齡對許多藥物的效應(yīng)、代謝、劑量和毒副作用均有非常明顯的影響老年人GFR明顯降低，藥物清除能力減退，引起藥物的蓄積老年人肝臟對藥物進行分解代謝的酶活性降低老年人血漿蛋白結(jié)合藥物的能力下降，血液中游離藥物相應(yīng)增加老年人體內(nèi)脂肪所占比例相對增加，親脂性藥物容易在脂肪內(nèi)蓄積老年人往往多種疾病同時存在，常需要用多種藥物同時治療，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加

14、,最重要的是腎臟清除率的降低對老年患者藥物使用的安全性和治療劑量具有明顯的影響。,老年糖尿病患者的特點,,隨年齡增長，老年人β細胞功能衰退,Clinical Endocrinology 2000;53:569-575,β細胞功能隨年齡增長顯著降低P=0.008,老年糖尿病患者合并用藥多,Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(3):385-393,18,968名老年DM患者(≥65歲),71.3%的患者同

15、時服用多種藥物（≥5種藥物）,老年糖尿病患者的特點,,老年慢性病患者依從性差,An-Najah Univ. J. Res. (N. Sc.), 2005;19;1-12.,一項納入321例患有慢性疾?。ǜ哐獕汉吞悄虿。┗颊叩恼{(diào)查研究評估患者依從性，通過調(diào)查問卷對患者依從性進行評分，得分率＞75%即依從性好，得分率＜50%即不依從，得分率在50%-75%之間即依從性差,Diabetes Care. 2012 ;35(6):1364-79

16、.,…對于老年患者，選擇降糖藥物應(yīng)關(guān)注安全性，尤其在低血糖、心衰、腎功能、骨折以及藥物相互作用風險方面。應(yīng)最小化治療方案的低血糖風險…,只重療效？,,,,安全性：低血糖、心血管事件、重要臟器功能衰竭、骨折、藥物副作用……可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處！ 事與愿違！ 治病不救人！,,,療效,安全性,老年糖尿病的治療目標,安全降糖！治療目標：改善高血糖引起的代謝異常

17、；減緩血管病變的發(fā)生和發(fā)展；防止臟器功能衰竭；提高生活質(zhì)量，延年益壽。,血糖控制目標的建議,Hornick T, et al. Cleve Clin J Med. 2008;75:70-8.,目標設(shè)定按照以下因素個體化（individualized)去設(shè)定根據(jù)患者個體情況選擇嚴格的或相對寬松的血糖控制方案,控制目標的個體化設(shè)定,2009年/2010年ADA臨床指南,Standards of Medical Car

18、e in Diabetes—2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61Standards of Medical Care in Diabetes—2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,,糖尿病病史 年齡/預期壽命 共存疾病情況 已知冠心病或嚴重微血管并發(fā)癥 低血糖昏迷 患者

19、具體情況,HbA1C是血糖控制的最基本目標,血糖目標值的個體化,一般來說，HbA1c 適當?shù)哪繕酥禐?7%：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短、T2DM病程長，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者平衡益處和風險：當設(shè)立個體化的血糖目標值后應(yīng)長期維持血糖控制,Diabetes Care 2009;32:187–192.,ADA, AHA 和ACC三大學會通過對ADVANCE, ACCORD以及VADT研究結(jié)果的審核，提出建議：,ADA: 美國

20、糖尿病學會AHA: 美國心臟學會ACC: 美國心臟病學會,2011年ADA指南：降糖目標補充說明,?餐后血糖應(yīng)該在開始經(jīng)進餐后1-2h測量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011 Jan;34 Suppl 1:S11-61.,血糖管理策略需個體化,Ann Intern Med. 2011;154:554-559.,制定HbA1c需要考慮多方

21、面因素：包括評估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險和治療的危險，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟狀況等,降糖目標應(yīng)結(jié)合患者的危險分級,Ann Intern Med. 2011;154:554-559.,控制目標放寬為了減少低血糖風險,中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識,對老年尤其是高齡患者的血糖控制目標總體放寬主要原因是，老年的神經(jīng)反應(yīng) 比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖.,中國成人2型糖尿病HbA1c目標值建議：,,Cheng

22、AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.,個體化是目標及方案的個體化,胰島素,老年糖尿病降糖藥的選擇及注意點,安全性第一，有效性第二；注意個體差異，提高治療順應(yīng)性；治療理念的宣傳，促進改變不合理的習慣；提倡小劑量、2-3種藥物聯(lián)合治療；注意臟器功能的保護；避免發(fā)生嚴重低血糖和藥物相關(guān)副作用；注意多種藥物間的相互影響。,降糖藥物的代謝,腎功不全時首選胰島素，其次為瑞格列奈、格列喹酮 ，再

23、次為糖苷酶抑制劑，并應(yīng)酌情減量糖苷酶抑制劑-阿卡波糖：口服后的1~2％吸收入血，其余均從腸道排泄,1.利格列汀片中國說明書 2.鹽酸西格列汀片中國說明書 3.維格列汀片中國說明書 4.沙格列汀片中國說明書 5.阿格列汀美國說明書,DPP-4抑制劑,選擇降糖治療需要考慮的因素,針對病理生理機制：胰島素抵抗？胰島素分泌缺陷？降糖效力及特點：降糖強度？空腹血糖？餐后血糖？藥物的安全性： 如發(fā)生低血糖的風險和對體重的影

24、 患者自身的心、肝、腎、胃腸功能和認知功能 藥物間的相互作用、監(jiān)測及支持條件等價格因素對最終結(jié)果的影響,降糖藥物與降糖作用,降糖藥物與低血糖,降糖藥物與體重,磺脲類,是胰島素促泌劑類中臨床應(yīng)用經(jīng)驗多、價格相對便宜的降糖藥物。對老年患者來說這類藥物的低血糖風險相對較大格列本脲的低血糖風險最大，不宜用于老年患者對于肝腎功能正常的老年糖尿病患者可考慮選擇每日1次的磺脲類藥物，或根據(jù)血糖譜的特點選擇中短效的磺脲類藥物。,雙胍類,

25、甲福明最嚴重的不良反應(yīng)仍然是乳酸性酸中毒，有報告稱甲福明引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率為十萬分之九，因此有肝腎疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、嚴重感染和嗜酒者禁用甲福明。雙 胍類藥物本身沒有腎毒性，因以原型從腎臟排出，如果估算的腎小球濾過率（eGFR）在45~60 ml/min之間，則二甲雙胍應(yīng)該減量，如果eGFR <45 ml/min二甲雙胍則不能使用。,糖苷酶抑制劑,單獨服用本類藥物通常不會發(fā)生低血糖。對于以碳水化合物為

26、主要能量來源的老年糖尿病患者更為適合。 α-葡萄糖苷酶抑制劑最常見的副作用是腹氣脹、腹部不適和腹瀉，發(fā)生率約30%，在老年DM患者更易發(fā)生。目前阿卡波糖是國內(nèi)唯一說明書中標明有糖尿病前期服用適應(yīng)證的降糖藥物。,噻唑烷二酮,水腫：本類藥物能使患者的血漿容量增加6-7%，吡格列酮或羅格列酮單用約有5%的患者產(chǎn)生水腫，如吡格列酮與Ins合用，約有15%的病人產(chǎn)生水腫，老年DM患者更易發(fā)生 。水腫可能與TDs增加血管內(nèi)皮生長因子、促進毛細血

27、管的通透性有關(guān)，由于血漿容量增加，使血紅蛋白與血細胞比容下降有增加體重、加重心力衰竭、骨折的風險，在老年人中的應(yīng)用還存在一定的負面影響。除老年早期或有特殊需求者外，一般不推薦在老年糖尿病患者中使用。,對肝功能不良的患者應(yīng)慎用瑞格列奈，調(diào)正劑量的間期應(yīng)延長，如肝功能嚴重受損則禁用在臨床研究中發(fā)現(xiàn)65歲以上老年T2DM與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發(fā)生率相似，雖然某些老年病人可能對瑞格列奈敏感性高，但在美國對65歲以上的老年T2DM

28、使用瑞格列奈并未限制；而在歐洲由于臨床資料缺乏，對75歲以上老年T2DM患者不考慮使用瑞格列奈,格列奈類,GLP- 1受體激動劑,GLP-1受體激動劑以降低餐后血糖為主，低血糖風險較低，經(jīng)其他降糖藥治療血糖控制不佳、肥胖或貪食者可考慮本藥。但是這類藥物可能導致惡心等胃腸道不良反應(yīng)及體重減輕，對于比較瘦弱的老年患者不適合。腎功能不全時藥物需要減量。有胰腺炎病史者須慎用。目前尚缺少老年人應(yīng)用的經(jīng)驗。,,胰島素,現(xiàn)有胰島素制劑品種較多

29、，包括動物來源、基因合成人胰島素或胰島素類似物。按皮下注射后起效時間分為速效、短效、中效、長效和超長效，及根據(jù)需求配置的不同比例短（速）中效預混制劑。可根據(jù)老年患者具體血糖變化情況選用。 由于老年人群的特殊性，在使用胰島素進行降糖治療前應(yīng)該認真考慮低血糖的風險。一項在身體狀況良好的健康老年人（平均年齡66歲）中進行的研究結(jié)果顯示，無論是胰島素泵還是一天多次皮下注射的方法使HbA1c維持在7%的水平達12個月的時間，低血糖發(fā)生率很

30、低。,,胰島素,在 一系列臨床試驗中與年輕患者（平均年齡53）相比，老年2 型糖尿病患者( 均年69 歲) 加用長效胰島素對于達到HbA1c目標同樣有效，并且沒有增加低血糖的發(fā)生率年齡超過75歲或者存在多種合并癥的老年人中相關(guān)的研究數(shù)據(jù)還比較少與人胰島素相比，胰島素類似物發(fā)生低血糖的風險性相對低，但價格也更高。胰島素的使用會導致致體重增加，尤其是每日用量40U以上者，可聯(lián)合口服降糖藥（二甲雙胍、糖苷酶抑制劑）,,胰島素,視力或者手部靈

31、活性問題可能是一些老年人使用胰島素治療的障礙。胰島素筆雖然使用比較方便但是與藥瓶和注射器相比價格較高。使用胰島素治療的患者通常需要更多的血糖監(jiān)測，也會增加一部分治療負擔。,,速效類的lispro,速效類的lispro又稱Humalog，lispro是lysine和proline的縮合詞，是將人Ins的B鏈的第28位脯氨酸與第29位的賴氨酸互換而成的類似物，這種改變使Ins的自我聚合特性發(fā)生改變，注射后能較快分解，起效快、作用消失迅速,藥

32、動學研究表明，皮下注射后15min起效，1h達作用高峰時間，作用維持2-4h。臨床研究表明，與正規(guī)Ins相比，能更好地控制餐后血糖濃度，低血糖風險更低；有研究顯示，使用持續(xù)皮下Ins輸注（CSⅡ）方案的患者用lispro比正規(guī)Ins能更好控制PPG和HbA1c lispro的劑量、毒副作用、藥物的相互作用及免疫原性等與正規(guī)Ins相似，由于靈活的注射時間和較少的低血糖反應(yīng)，lispro對提高DM患者的生活質(zhì)量較有意義,速效Ins類似物

33、與正規(guī)Ins相比較,速效Ins類似物進餐前即刻注射，其控制PPG的效果好于餐前30分鐘注射正規(guī)Ins；如進餐已開始15分鐘，注射速效Ins類似物的降糖效果也與餐前30分鐘使用正規(guī)Ins相當速效Ins類似物在所注射的部位較穩(wěn)定，個體差異較小,易于調(diào)整用量，因速效Ins類似物藥代動力學的特點，如患者在餐后1-2小時內(nèi)運動宜適當減少餐前速效Ins類似物的用量，如患者擬餐后3-5小時運動，則可稍減少或不減少速效Ins類似物的用量，如病人喜歡

34、食零食，可注射小劑量的速效Ins類似物嚴重低血糖的發(fā)生率較正規(guī)Ins為少,長效胰島素類似物,Glargine是通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的長效Ins類似物，glargine是glycine和arginine的縮合詞，其與人Ins結(jié)構(gòu)不同之處在于：A鏈的第21位天冬氨酸換成甘氨酸和B鏈的羧基端連接兩個精氨酸，這樣的結(jié)構(gòu)使之在弱酸（pH4.0）環(huán)境下可溶，而注射到皮下生理pH條件下，形成沉淀，從而延緩吸收藥動學研究結(jié)果表明，皮下注射后吸收緩

35、慢，持續(xù)達24h，不同部位吸收恒定，作用平穩(wěn)，無明顯的血藥高峰,聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用提供最大的協(xié)同優(yōu)勢使低血糖風險和嚴重程度最小化使體重增加風險和體重增加幅度最小化,Agent B,Agent A,Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6):540–559.,理想的聯(lián)合治療是什么樣?,老年人用藥原則,“TAKE CARE”,Cauti

36、on and Compliance 權(quán)和利弊，評價用藥依從性Adjust dosage with age start low，go slowReview regimen regularly 定期進行用藥評估Educate 用藥教育,,老年糖尿病人的治療,短期目的：提高生活質(zhì)量 “活在當下”中期治療目的：良好的生活習慣，長期收益長期治療目的：減少各種并發(fā)癥導致的傷殘和死亡,結(jié) 語,老年DM患者的治療目的是通