張曉良中大醫(yī)院學習班維生素d在腎臟病中的新認識

1、維生素D在腎臟疾病應(yīng)用中的新認識,會議名稱,張曉良東南大學附屬中大醫(yī)院 腎內(nèi)科,內(nèi)容綱要,,,維生素D通過免疫調(diào)節(jié)防治糖尿病腎臟疾病,維生素D與CKD的研究,,,維生素D概況,維生素D的生理代謝,維生素D的作用機制,維生素D的應(yīng)用現(xiàn)狀,臨床研究,基礎(chǔ)研究,維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞防治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)細胞因子防治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)RAS防治糖尿病腎臟疾病,維生素D的生物學效應(yīng),維生素D的代謝,Ann Pediatr E

2、ndocrinol Metab, 2013, 18(2):45-54,維生素D生理代謝,鈣和磷的吸收、促進骨骼生長鈣化,抑制多種組織細胞增殖分化,抑制甲狀旁腺激素分泌,牙齒健全,改善糖代謝,圖 維生素D的生理作用,維生素D生物學效應(yīng),內(nèi)容綱要,,,維生素D通過免疫調(diào)節(jié)防治糖尿病腎臟疾病,維生素D 與CKD 研究,,,維生素D概況,維生素D的生理代謝及作用,維生素D的作用機制,維生素D的應(yīng)用現(xiàn)狀,臨床研究,基礎(chǔ)研究,維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞防

3、治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)細胞因子防治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)RAS防治糖尿病腎臟疾病,CKD患者普遍存在活性維生素D3缺乏，補充維生素D能減輕CKD患者蛋白尿水平,Am J Kidney Dis, 2009, 54(4):647-52.,活性維生素D降低CKD患者住院率和死亡率,Int J Nephrol, 2011:419524,活性維生素D減少CKD患者蛋白尿,Int J Nephrol, 2011:419524,,活性維

4、生素D降低DN患者蛋白尿水平,Lancet, 2010, 376(9752):1543-51.,Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65. Metabolism, 2014, 63(10): 1324-33.,,活性維生素D3改善DN大鼠組織病理學損傷，降低蛋白尿水平,內(nèi)容綱要,,,維生素D通過免疫調(diào)節(jié)防治糖尿病腎臟疾病,維生素D與CKD的研究,,,維生素D概況,維生素D的生理

5、代謝,維生素D的作用機制,維生素D的應(yīng)用現(xiàn)狀,臨床研究,基礎(chǔ)研究,維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞防治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)細胞因子防治糖尿病腎臟疾病,維生素D調(diào)節(jié)RAS防治糖尿病腎臟疾病,維生素D的生物學效應(yīng),維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞防治糖尿病腎臟疾病,,,,,,,,巨噬細胞,,,,,,,樹突狀細胞,,,,,1,25-(OH)2D3,T細胞,B細胞,圖 活性維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞,1.IL-6、IL-12 ↓2.IL-10 ↑3.DC抑制性受

6、體的表 達↑抑制T淋巴細 胞增殖甚至促進其 凋亡,1.CD8+T增殖↑CD4+T增殖↓2.IL-2、IL-17、IL-21 、IFN-γ↓,1.增殖↓2.凋亡↑,1.趨化、吞噬↑抗菌肽↑2.TLR2、TLR4 ↓3.IL-1、IL-6 、TNF-α ↓4.M1型活化↓ M2型活化↑,維生素D調(diào)節(jié)免疫細胞防治糖尿病腎臟疾病,J Immunol, 2014, 192(9):4210-20.,,J Immunol

7、, 2014, 192(9):4210-20.,維生素D抑制炎癥反應(yīng),J Immunol, 2014, 192(9):4210-20.,維生素D抑制DC成熟,Ann N Y Acad Sci, 2014, 1317:70-5.,維生素D抑制Treg細胞，促進NKT細胞和CD8+T細胞分化,Ann Nutr Metab, 2012, 61:337–348.,維生素D降低促炎細胞因子表達，改善胰島素抵抗,J Immunol, 2015, 1

8、79( 3):1634-1647,維生素D3抑制活化B細胞增殖并促進B細胞凋亡,Kidney Int, 2007, 72( 2):193-201.,活性維生素D3抑制DN大鼠MCP-1表達，抑制巨噬細胞浸潤，改善組織病理學損傷,活性維生素D3調(diào)控巨噬細胞表型，抑制DN進展,Zhang, et al. Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65.,注: 高糖組（25mmol/L葡萄糖），M2模型組（10

9、ng/mL IL-4）;與高糖組比較，aP<0.05 （n=3-4）,活性維生素D3逆轉(zhuǎn)高糖誘導的M1活化，促進M2活化,Biomed Res Int. 2015:157834.,維生素D調(diào)節(jié)細胞因子防治腎臟疾病,1,25-(OH)2D3,VDR與Ikk相互作用,NF-κB p65核移位,IκB-B2 ↑,P-Smad2 ↓ P-Smad3 ↓,α-SMA ↓FN ↓,抑制NF-κB激活,ICAM-l ↓VCAM-l ↓M

10、CP-1 ↓E-選擇素↓,TGF-β1↓,CTGF ↓,HGF ↑E-cad ↑,,,,,圖 活性維生素D3調(diào)節(jié)細胞因子,Kidney Int，2007,72( 2) : 193 -201．,維生素D調(diào)節(jié)細胞因子防治腎臟疾病,,Kidney Int，2007,72( 2) : 193 -201.,維生素D上調(diào)IkB2 蛋白，抑制P65 向細胞核易位，減少NF-κB 激活,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-

11、1510．,維生素D誘導HGF mRNA 表達和分泌,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-1510．,維生素D抑制TGF-β1 誘導的大鼠腎臟間質(zhì)纖維母細胞α-SMA表達,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-1510．,維生素D抑制Ⅰ型膠原蛋白表達,維生素D調(diào)節(jié)RAS防治腎臟疾病,血管緊張素原,血管緊張素I,血管緊張素II ↓,醛固酮,腎素,1,25-(OH)2D3,ACE ↑,,,,

12、,,1.收縮出球小動脈導致腎內(nèi)膜跨膜壓增高2.降低濾過屏障負電荷、增加內(nèi)皮細胞通透性4.與高糖協(xié)同作用，刺激TGF-β、PDGF、PAI-I產(chǎn)生5.抑制細胞內(nèi)蛋白酶，降低纖維蛋白降解6.抑制近端小管鈉轉(zhuǎn)運,TACE↓,,,,,抑制NF-κB,抑制RAS,圖 活性維生素D3調(diào)節(jié)RAS,Lancet. 2010 Nov 6;376(9752):1521-2.,維生素D與腎素—血管緊張素之間的相互作用,,Kidney Int

13、, 2010, 78(2):134-9.,維生素D抑制RAS激活,Am J Physiol renal Physiol,2009, 296(5) : F1212-F1218.,活性維生素D抑制高糖環(huán)境中系膜細胞及足細胞 NF-κB，抑制血管緊張素原表達,,,,,活性維生素D3上調(diào)DN大鼠足細胞Nephrin和Podocin表達,Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65.,慢性腎功能不全患者普遍存在維