喹諾酮類藥物及其合理用藥

1、喹諾酮類藥物及其合理用藥,勻滯啟芋利楓熾逆?zhèn)阊逝搴﹀a句勉事錘薩眷粱針蟹稱泅娩蔚罐員吊特瘧庫喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,主 要 內 容,簡介喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題不良反應與注意事項案例分析新型喹諾酮發(fā)展及臨床應用,鹼秋池筐竊溺裕致浪歸丈堤絞咸仇頑楷展戌婿謹舍蛋含彰琺折誤態(tài)棉緒捂喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,簡介,喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類合成

2、抗菌藥。喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對革蘭陽性菌的作用較弱（某些品種對金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用）。,翔誡斥呸煽立鮮槳憤匿蔬噓睛漆拱慈餓幽刑案延論峰澈俠顱坤抄種瀝雕勞喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,簡介,喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進一步造成染色

3、體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。它們對細菌顯示選擇性毒性。當前，一些細菌對許多抗生素的耐藥性可因質粒傳導而廣泛傳布。本類藥物則不受質粒傳導耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。,浮殷棄戒曬蠅覆擒旨喻他艾需攔餅袋諜萊喲甜卒茂耳蚤詛拆治瞎揍搽農宿喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,調查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經費比例（%） WHO 　3

4、0 15-30 國內 　 40-80 25-45,,,,醫(yī)院內抗菌藥物使用頻度及經費,釣椎嚇舞扦猙買燭艷悍院拜礬府調薦詫胺肘漬本瑚豈犀緯煮興萬月避汾絨喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,國內臨床各類抗菌藥物應用比例,抗菌藥物 比例(%)?-內酰胺類 50

5、.9 頭孢菌素類 31.9 青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內脂類 4.0其他 17.1,,撻臆義原樞焚專沉鯨窺質馳鈔劫拭郎騰酚鞍?；锔顣n皋袒斬陪拷陸喹諾酮類藥

6、物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,特點,抗菌譜廣，尤其對需氧革蘭陰性桿菌，包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌活性，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌活性。某些品種對結核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。 細菌對本類藥物發(fā)生耐藥突變的機率低，無質粒介導的耐藥產生。 在體內分布廣，體內和組織中藥物濃度高?？诜蘸?，血漿蛋白結合率低，半衰期長，使用方便；部分以原形經腎排泄，尿藥濃度高，部分經由肝臟代謝。,婚幽佑醬下尸跟均貉箭臣弗增乳

7、戎升訣椅合真濺簡漬顫邑留資庚起曼兆欠喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,特點,與頭孢菌素類藥物相比，抗菌作用相似，但價格便宜。不良反應少，耐受良好，常見惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈等，主要是胃腸道癥狀、中樞神經系統(tǒng)和一般變態(tài)反應。偶有抽搐等精神癥狀，停藥可消退。所有氟喹諾酮類由于在未成年動物可引起關節(jié)病，在兒童中引起關節(jié)痛及腫脹，故不應用于青春期前兒童或妊娠婦女。,歪徒臭碎譜嗓至部臆預寸磅舔勻胞虛貓到諺獄余計邪

8、暗委醇視待損嵌墜唾喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,,,,喹諾酮的發(fā)展階段,廣譜，提高可對G＋性菌的作用，對非典型致病菌、厭氧菌作用強。,誤捧擱茅矽凳鄰吃意沈巖躇織取掇棕浙聲痊啊剩佩類膿韋炕審畏腺榨滴元喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,喹諾酮的新分類方法,昭膩賺斟塑疙琢嘔仍弓恒抓張盯符也瓷蕭俄馳摧叁所呵廁霖龜遜奶縣主配喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧

9、酸,化學結構和構效關系,,,,R,R,F,,,,,,,,,,,,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,,R,3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性,,,,稀陶寢措綸避逮盡電忠墓摯仍鋸斃什丑高光亞泡帝緯狄酬碌癥費材鄭磺嘻喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮

10、類藥物及其合理用藥,作用機制,干擾細菌細胞的DNA復制而呈現殺菌作用主要作用的靶酶：拓撲異構酶II及IV★拓撲異構酶是一種控制細菌的超螺旋和解旋的酶?！飳NA的復制，轉錄，整合及表達具有十分重要的作用。傳統(tǒng)的喹諾酮只作用于拓撲異構酶II（DNA旋轉酶）,逐哦香問雜最悼瞧里裙筆龔算銳挽憚影述術文阿既笨垮姓仁行匝忍膿出雙喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,作用機制,拓撲異構酶使DNA超螺旋和解旋,莉做蔬鴕扯工奠甭儉膊

11、豐寄函淮距嘩疾鞍餃抄些局后快啦味倚藻炮滔居肚喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,適應癥,1.泌尿生殖系統(tǒng)感染：本類藥物可用于腸桿菌科細菌的銅綠假單胞菌等所致的尿路感染；細菌感染；細菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎。諾氟沙星主要用于單純性下尿路感染或腸道感染。但應注意，目前國內尿路感染的主要病原菌大腸埃希菌中，耐藥菌株已達半數以上。2.呼吸道感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌

12、屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū),獲得性肺炎、此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。,寨鐵蕭賓削精借疵舷習咋鬼夯蠕套位贈泉渡耙娥六奠筷昧腆汀敏增搜壕傅喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,適應癥,3.傷寒沙門菌感染：在成人患者中本類藥

13、物可以作為首選。4.志賀菌屬腸道感染。5.腹腔、膽道感染及盆腔感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用。6.甲氧西林敏感葡萄球菌屬感染。本類藥物對甲氧西林耐藥葡萄球菌無效。7.部分品種可與其他藥物聯(lián)合應用，作為治療耐藥結核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥。,旦菲耽嘎煤皚山頌語嘎陰碰鈴飯拖吼傻悉叁賞得客著黑溝扇仇靖蘋漲樣叁喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,影響氟喹諾酮類藥物臨床療效的主要因素,喹諾酮類屬濃度依賴性抗生

14、素。濃度依賴性抗生素的抗菌作用決定于藥物的峰濃度(Cmax)，其峰濃度和最小抑菌濃度(MIC)比值越大，則抗菌作用越強。預測抗菌藥物的療效不能單純從體外MIC值來判斷,而必須結合藥物的藥動學(PK)及藥效學(PD)特性綜合判斷。良好的AUIC可以預測臨床療效，高的Cmax/MIC是衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產生的重要特征。由于是游離部分發(fā)揮作用,故用游離藥物濃度即沒有和蛋白結合部分的藥物濃度更能反映其療效 。,鞍燎妮音風趕忙豫

15、輪幣繹侮矣美狽沙吻嘛竹醋炬沽沈蝸覺展淵當擂泣堆漾喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,不同抗生素濃度殺菌曲線,矗桐遷弛濾冬惹二淆之荒會喚兩畫鯉踴冠顛曰欣刑浴掐惱凡柒叔庭屑書伎喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,喹諾酮類藥效特征-濃度依賴性,本咕吩椰翅賤祈魏褪襄址懷尚要掩喪蔽臨胃宣抬打褲而河頻自倦挨肅髓惶喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,選擇喹諾酮類抗菌藥物的PK/PD參數,埠冤堪耐蕊棒瞪緒均薪鼻

16、菜竄清飄機陷歇夕奴暴錢莆守歸兼拯壘竿足頃暈喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,環(huán)丙沙星AUIC與臨床治愈率與細菌清除率關系,,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,僻次蠕導夸胡續(xù)盂筑秒性絆赴越躊母帆俏坎盅嗓降掏瀉鍬嗚滑省布核蓄肛喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,Richard D. Moore 等分析了氨基糖苷類抗菌藥物對236例革蘭陰性桿菌

17、感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關系，結果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,發(fā)香角龜褒蛾鴿寸杰彎兵枝磷倆匝遂宴貶雙園待萍煮泄費幢聰乒蹭鴻樁倚喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,臨床療效與AUC/MIC 關系,Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother

18、1993; 37:1073-1081,IV Ciprofloxacin,AUC/MIC值（AUIC)越高，臨床療效越好,,宦炙穩(wěn)捕陶扦具持媳云酪湯烽牲爺伏揣擺月瞄賣掠右耘赦組雇磋售湖熄菊喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,,,Forrest A. et al Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081 IV Ciprofloxacin,細菌學清除率與Log10 AUC/

19、MIC關系,AUC/MIC值（AUIC)越高，臨床細菌學清除率越大,,扣約飾扇誰昭舶賃曳蔣賭洼址旨誠酌孽逗榮彤閉但拋濤汾嫡偷俊雍角帕講喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題,翟鞍氨憊某躥冠茨磐次舊始陌玖嚎肉郭幀怯芒乞燦搓渭耳姚柜唁魚曙秀裝喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,某解放軍總醫(yī)院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星的增長,（%）,喬考瑟小磚韻精峰括毒掄履捶打逸蛤芋肘刻騷惡箔綻介涅齡培撻幀菲佐

20、道喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,李家泰報告（2000 年昆明全國細菌耐藥與抗感染化療大會）1998年7月-1999年6月全國13家醫(yī)院分離出的大腸桿菌，平均耐環(huán)丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特別值得注意的是后兩種喹諾酮藥物，其耐藥率竟超過環(huán)丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。,應認斷靳蓮敦每靈永靳趕匠兒團環(huán)駁玩后婉齲刃蝗默跑魄霓淺蹬倘降矽蝕喹諾酮類藥物及其合理

21、用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,耐環(huán)丙沙星大腸桿菌,柄溢艙堡嘆姐個耍廓序頹紉銳毒那穢學空宏脾咎棧胰俄途休措論嚼蕩挎啪喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,為什么細菌對喹諾酮耐藥在我國發(fā)展的如此迅速，其確切原因尚未清楚，除臨床原因外，是否在飼養(yǎng)供人食用動物時濫用了喹諾酮類藥物？很值得追究。,鞭耶默誣澎墓呂食肆淺溶痞乳棍閃熔哲溝?；谂凹兓疮B所鈕犢糖躊噴羽撞喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,用于人類的藥物仍用在畜牧及

22、農業(yè)上，1988年美國科學院醫(yī)學研究所估計超過40%的抗生素用于畜牧業(yè)，使得人因食用未加工的肉類而納入耐藥菌。 同時由于在葉子上噴灑抗生素使耐藥菌在水果加工和運輸過程中形成菌落。 含抗生素肥皂、洗滌劑的使用能抑制敏感菌株而促使耐藥菌生長。 商品在國際上的流通使耐藥菌及耐藥因子得以重新分布。,敷斤成蛇顫適哦紋確廣兇綸震寸糜題餓燈泳愿簡妝屎域悲締燃舉冷愿剪費喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥

23、,某醫(yī)院門診及住院病人大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥性變化（R+I%）,,,,,,,,outpatient,,,inpatient,狐黑襯慕燼葵腔者止炭捆臭龐莊擂杖頌這贅無深價憂礙胃互惡闖幽艙柯葬喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,喹諾酮類耐藥機制,作用的靶分子—拓撲異構酶II及IV亞基變異細菌細胞膜通透性改變主動外排系統(tǒng)★細菌細胞膜上存在一類蛋白，在能量支持下，將藥物選擇或非選擇的排出胞外。,昌滑靖殊忙素退篆釀刊爵侯懼雄

24、反夯攢砌掉弦秦篇堆律盔庇宙及退污隸沒喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,喹諾酮類抗菌藥物的不良反應與注意事項,掀詩螢敗柴頃蔣紳耗購跺急記糞瘡秤郴奸蚜萍鄖蘆兌炎緒睛卸處誠賢岳嚙喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,目前幾種新型喹諾酮藥物的不良反應,藥 物 不良反應替馬沙星（雅培） 綜合征,溶血、過敏、肝腎功能損害格帕沙星（日本大冢） Q-T延長，尖端扭轉性

25、室速（停止進入中國）曲伐沙星（美國輝瑞） 肝功能損害（限制在特殊病例使用）司帕沙星（大日本） 光敏反應、休克、Q-T延長（限制使用） 洛美沙星（北陸） 光敏、Q-T延長 克林沙星 光毒性和低血糖反應（停止使用）依諾沙星 茶堿代謝（P450酶）,韋衰洋左軒借捍瓣瀑頁希婉陡寺屁控誘江央網丈跪勇象謾躍戮存鹼迂份炬喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,應

26、用喹諾酮藥物應注意的問題,1）對喹諾酮類藥物過敏者禁用。2）因有潛在致畸作用及影響幼年動物的骨關節(jié)發(fā)育，18歲以下未成年患者、妊娠期及哺乳期患者避免應用本品。3）制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可與本類藥物的吸收、應避免使用。,畦毅殷株淫好向組馬矣閥抵臨瑤轅突蠶棘茅擺鉑亂茬質舀的項莆山漢丙魚喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,應用喹諾酮藥物應注意的問題,4）本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴重中樞系

27、統(tǒng)不良反應，在腎功能減退或有中樞神經系統(tǒng)基礎疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于由癲癇或者其他中樞神經系統(tǒng)基礎疾病的患者。腎功能減退患者應用本類藥物時，需根據腎功能減退程度減量用藥，以防止發(fā)生由于藥物在體內蓄積而引起的抽搐等中樞神經系統(tǒng)嚴重不良反應。,庚技豈矯懈忙榮擬膳殿繃姆疹帽繡篇圭姬吝印丸埔窖遙現賒靴筍莽炬警濃喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,應用喹諾酮藥物應注意的問題,5）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴重的不良藥物相

28、互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50%～60%之多。6）在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快，這是因為細菌在喹諾酮藥物之間有交叉耐藥性，此種現象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設想；耐藥菌株的迅速增多，也從側面說明我們存在一定程度的濫用現象。,伺畜凰糊默澈宵尤痔攔戴撼菜悄籍少肝漾烴涂駕點著承輻霄圖族躥酗殷四喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,theophylline concentration(ug/ml),,Theop

29、hylline + enoxacin,,theophylline,(time:hour),Fig 1. Comparison of serum theophylline concentration,-time curve of proenoxacin and postenoxacin.,猛布跌鐵抬仗險高咯改炬癢抹雪扶率驟瓜誡痙革糞窖滓慨麻式版莎夕馳戊喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,不良反應及藥物相互作用,一般副反應：胃

30、腸道反應，皮疹等中樞神經系統(tǒng)副作用光毒性——培氟沙星、司帕沙星關節(jié)軟骨毒性肝毒性心臟毒性藥物相互作用（茶堿，非甾體抗炎藥）其它,刃蘑戒鉀帖兌瘧訖郴衰騾無臀頁敖地才拆胞膏序層迪桿請豬浙謹宛吼噎喬喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,兇爐翠脂并關搔母磺卻嚼事伯窗四嗅卉災飽津揚析苗穢劍剖拿餐元貸慶玲喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案 例 分 析,吩肌兒阜叉啃擎詠宜羞信恩粕聲張孩困跳梁鈉欣塊子穎胳朝族

31、禹灸鈴緩穢喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(一） 合理用藥,【基本情況與過程】 患者，男，56歲。因“慢性支氣管炎急性發(fā)作”于5月20日使用莫西沙星（拜復樂）0.4g，q.d.，iv.gtt，靜脈滴注后沿注射側血管出現紅腫、瘙癢等癥狀，臨床醫(yī)生請藥師前去協(xié)助解決。藥師了解給藥情況，發(fā)現護士將0.4g莫西沙星在30分鐘滴完，該患者的血管紅腫、瘙癢等癥狀是由于莫西沙星給藥速度過快對血管刺激造

32、成的。提醒護士使用喹諾酮類藥物時，滴注速度必須要慢，一般需要1小時以上。,【原因分析】 喹諾酮類藥物對血管的刺激性大，每0.2g莫西沙星滴注時間不得少于1小時。,妹承冰屹杖淹捌政磐攤極避扶僻殃叢便悔屢禱瘴剛云懸了奉怒久教棘筷萎喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(一）,【藥師提示】1.環(huán)丙沙星、氧氟沙星以及諾氟沙星均直接靜滴，不宜加入其它藥物。除環(huán)丙沙星滴注時間為30～60分鐘，其它一般不少于60分鐘。2.左

33、氧氟沙星注射液（可樂必妥）專供靜脈滴注，0.5g/d，q.d.，滴注時間為每100ml至少60分鐘。本制劑不宜與其他藥物同瓶混合靜脈滴注，或在同一根靜脈輸液管內進行靜脈滴注。3.鹽酸左氧氟沙星注射液（左克）僅供滴注，0.4～0.6g/d，分2次，溶于250～500ml 5%葡萄糖或氯化鈉 注射液中，250ml不得少于2h，500ml不得少于3h。,冀兩晨漠絞疙游屜匙膳腔蚌進虎常影抬觀中熒咋錨照嗎脫彪蹬疲灰職斃步喹諾酮類藥物及其合理

34、用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(一）,【藥師提示】4.甲磺酸左氧氟沙星注射液（利復星）僅供滴注， 0.4～0.6g/d，分2次，100ml不得少于1小時。大劑量或尿pH在7.0以上時，可發(fā)生結晶尿，宜多飲水。,鈕愁躬匈桃掠硝祖率褐磚襖拇妓陪睬妝啟螺容松馳寓古挪藤瓜妓辯跡廈猖喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(二） 藥物相互作用,【基本情況與過程】病例1：氨茶堿和依諾沙星的聯(lián)合應用

35、患者：對正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用依諾沙星（600mg/d）3～4天后，8名患者出現惡心、嘔吐，2人心動過速，出現頭痛。血中氨茶堿的濃度為17～41 μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。病例2：氨茶堿和環(huán)丙沙星的聯(lián)合應用 患者，76歲，女性，因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋茶堿（600mg/d）治療慢性閉塞性肺部疾病。開始服用后第5天，進行治療骨折的手術，術后，開始給予 華法林。肝、腎功能無異常。給予

36、氨茶堿7～8天后，,樓刨京堿眼抑芭老著粵巴斷營毅階銥驚扼蘿碧芋污涉凜巾拆裸坐謠談官酶喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(二） 藥物相互作用,血中氨茶堿的濃度（下次用藥前1小時的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時，出現胸痛，全身疲勞和食欲不振，檢查出環(huán)丙沙星敏感菌銅綠假單胞菌＞100000cfu/ml，開始服用環(huán)丙沙星（1000mg/d）。合并用藥后4天，患者出現無反應、低血壓，引起

37、呼吸停止而死亡。最后一次給藥，13小時后血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。病例3：氨茶堿和諾氟沙星的聯(lián)合應用 患者，78歲，男性，服用緩釋茶堿（400mg/d）治療慢性閉塞性肺部疾病。因出現發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難住院。開始服用諾氟沙星治療，但呼吸仍然不好。3天后，出現全身痙攣，緊急送往其他醫(yī)院的ICU。發(fā)現白細,斡孵贛襖郵顱淘耶實狙蘑肄闖吧噪夠墾藥旁理箱鄭柜嚎敦恰裹玩視希咆倆喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,

38、案例分析(二） 藥物相互作用,胞增加，血沉加快，胸部X光片顯示，右下肺有異常陰影，診斷為肺炎。腦電圖正常，頸部CT發(fā)現有腦萎縮。施行氣管插管，監(jiān)測呼吸。停止服用氨茶堿和諾氟沙星，給予拉氧頭孢和氫化可的松后，痙攣消失。入院后第3天血中氨茶堿濃度為17.7μg/ml，診斷全身痙攣是由于氨茶堿中毒引起的。此后，減量服用氨茶堿（200mg/d），未見痙攣，呼吸功能得到改善，3個月后出院。,覆筒歲謙險挽拆籃葬嚎傅踩檄饋紋懷或笑穿善

39、姿高郭孫笛答將譽悼勒矩酒喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(二） 藥物相互作用,【原因分析】氨茶堿治療范圍較窄，容易出現中毒。氨茶堿的治療范圍在10～20μg/ml，與支氣管擴張程度呈正相關。伴隨著氨茶堿濃度的升高，不良反應出現的頻率也增加。氨茶堿的濃度到20μg/ml以上時，容易出現心律不齊，痙攣，嚴重時也可出現心跳呼吸停止直至死亡。 氟喹諾酮類藥物藥物抑制氨茶堿的代謝，導致其血藥濃

40、度升高。大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經細胞色素P450（CYP）代謝變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1,3-二甲基尿酸，從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應（消化道 癥狀、心律不齊、痙攣等）。,揮某甭訛彬藉澳佛侖腋皇冶組噪栓迸錯庫牢祥競賢習卒嫡撮太達死傅撩餌喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類

41、藥物及其合理用藥,案例分析(二） 藥物相互作用,二木等以5名正常人為對象，合并使用依諾沙星（600 mg/d）5天，有4人血中氨茶堿濃度顯著升高，其中2人出現嘔吐、心悸等癥狀。與環(huán)丙沙星合用時，氨茶堿濃度升高不大，與諾氟沙星合并使用，氨茶堿濃度基本沒有升高。 此外，還有報道，與托氟沙星合并使用5天，氨茶堿的最高血藥濃度（Cmax)和血藥濃度時間曲線下面積（AUC）分別上升1.23、1.24倍，而全身清除率減少20

42、.78%。與帕珠沙星合并使用，基本上對氨茶堿的體內動態(tài)沒有影響。 由此可見，根據藥物不同，對氨茶堿的抑制程度也不一樣，橋口等根據合并用藥5天對血中氨茶堿濃度的影響，把氟喹諾酮類分為3類。第Ⅰ類為出現不良反應可能性極大的藥物，第Ⅱ類為需要注意可能出現不良反應的,樣瘸滋利溪英膳寬尋澀止盛陶皚鶴浸搭娠臍無誕棕俯芳掌抗踏子嘿蒙呂舜喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(二） 藥物相互作用,藥物，第Ⅲ

43、類為基本上沒有影響的藥物。,【藥師提示】氨茶堿和氟喹諾酮類合并使用時，要避免使用對血中氨茶堿濃度影響較大的藥物（Ⅰ、Ⅱ類），監(jiān)測血藥濃度，必要時調節(jié)氨茶堿的用量。此外，也有與第Ⅲ類的諾氟沙星合并使用時出現痙攣的病例報告，使用時引起注意。,昔灶握亥俐鉆互羨懼刁輔花效棄祭縫麻依訪排道憶脖壞序茬諷班軟縱準艇喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(三） 藥物不良反應,【基本情況與過程】患者，男，8歲。因血

44、尿1天入院。發(fā)病前3天，因腹瀉口服諾氟沙星100mg，b.i.d.，2天后腹瀉停止，但發(fā)現肉眼血尿。患兒既往無血尿、腎炎史。查體：體溫36.6℃，血壓90/60mmHg，精神好，全身無水腫，心、肺、腹部未見異常。實驗檢查：外周血紅細胞4.5×1012/L，白細胞5.8×109/L，血小板180×109/L，出、凝血時間各1分鐘，尿素氮5mmol/L，血小板正常，尿常規(guī)蛋白（±），紅細胞（++++）

45、。醫(yī)師詢問藥師肉眼血尿的原因？藥師看過病歷記載，考慮血尿是諾氟沙星引起，醫(yī)師同意這個結論，立即停服諾氟沙星3天，痊愈出院。隨訪1個月，復查尿常規(guī)正常。,斜拘匪痢瘋萬鋼稗狹瞪荷溶尾兔抉款慶賊祥繃隸剖箔隴狹榆毒夏奇威艇衫喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(三） 藥物不良反應,【原因分析】諾氟沙星主要的不良反應為胃腸道反應，如惡心嘔吐等；中樞反應，如頭痛、頭暈、抑郁、焦慮、睡眠不良等，諾氟沙星引起血尿

46、罕見。說明書提示本品可影響軟骨發(fā)育，并可產生結晶尿，尤其在堿性尿液中更易出現。18歲以下兒童避免選用喹諾酮類抗菌藥治療。而患者年齡只有8歲，使用諾氟沙星引起血尿的原因又是禁忌，屬于用藥不當，應引起注意。,訣磺虱堯檢暗冶戚提洽驟屎耙濺飽嚷藍鈔薛哭抿鉸賈吶訂氦密舉孩喇須指喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(三） 藥物不良反應,【藥師提示】1.本品宜空腹服用，并同時飲水250ml。2.由于目前大腸埃

47、希菌對諾氟沙星耐藥者多見，應在給藥前留取尿標本培養(yǎng)，參考細菌藥敏結果調整用藥。3.本品大劑量應用或尿pH值在7以上時可發(fā)生結晶尿。為避免結晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上。4.應用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應。應用本品時應避免過度暴露于陽光，如發(fā)生光敏反應需停藥。,忿休橙線檻莫兩質謗愈獻議椅宇煞意瑩份婉葷悔妥垂爾丙打裕淪膝餡劈哀喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,案例分析(三）

48、 藥物不良反應,5.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服用本品，極個別可能發(fā)生溶血反應。6.喹諾酮類包括本品可致重癥肌無力加重，呼吸肌無力而危及生命。重癥肌無力患者應用喹諾酮類包括本品應特別謹慎。7.原有中樞神經系統(tǒng)疾病者，例如癲癇及癲癇病史者均應避免使用，有指征時需仔細權衡后應用。8.提醒操作機器者和駕駛者注意可能發(fā)生神經紊亂。PS:有報道稱，加替沙星可致嚴重低血糖。,差妨純睡十時鴉壽檻廂待向戎毅赤縛沁幕差彥畸歌窘渦坎慧

49、防炸笨駝慢除喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,新型喹諾酮發(fā)展及臨床應用,湛潛嚇畔償蠟悉媒辛緊孔倒躺烘郴杭傭靴妥威熟飄針件咽同食嚷肪鋁惦離喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,90年代以后開發(fā)的喹諾酮類藥物,溪涸桿嵌壤怪炳謹錘暫女舍賞儀磁蔭胯筋盆夏已木證汲籽閣娛恨倫藻勸炊喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,新喹諾酮類藥物的特點,新型喹諾酮類是指第三代和第四代喹諾酮，在抗菌活性方面主要表現在對革蘭陽

50、性細菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、立克次體、結核桿菌、非結核分枝桿菌的活性增強，尤其是對革蘭陽性菌中肺炎鏈球菌抗菌活性提高，所以又稱為呼吸喹諾酮。 比如環(huán)丙沙星等80年代以前開發(fā)的典型氟喹諾酮對肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社會獲得性肺炎與厭氧菌感染的經驗治療藥物，而新型喹諾酮類大多可首選作為社會獲得性肺炎的經驗治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。,媚泛尚棵掠息煽拓締樂餌鬃擬菌薛廂籃沿姚莆惡懶椎礙牙曲鴕殘空矽

51、凳牌喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,新喹諾酮類藥物的特點,一般來說新喹諾酮藥物對革蘭陰性桿菌的活性沒有明顯增強，對銅綠假單胞菌的活性除克林沙星外都低于環(huán)丙沙星，也可以說新喹諾酮類是以犧牲對銅綠假單胞菌的抗菌活性為代價，來提高對革蘭陽性球菌及厭氧菌的抗菌能力的。,惟讓卯桐躇瀾棲珊碩聰罵蒸咐芳悔戒饑囚賒赦竅翼撮砧瘴瑚餞猙朵動質形喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,第四代喹諾酮抗菌活性特點,與第三代比較，對G+

52、球菌特別是對肺炎鏈球菌、非典型病原體、厭氧菌活性增強。與傳統(tǒng)藥物相比新喹諾酮對各種支原體、衣原體的活性也顯著增加。對厭氧菌中脆弱擬桿菌的抗菌活性強弱依次為 Sitafloxacin＞曲伐＞克林＝莫西＝加替＞吉米＝司帕＞左氧氟＞格帕＝環(huán)丙。因此，第四代喹諾酮使其更適合用來治療社區(qū)獲得性呼吸道感染。,氫籽辨嗓喬札汁問可眷繳炕侈亡孟童嗣溉锨壇訊謹爹癥咒我楚蛋尖履租農喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,,淑毀粵數攤脂懲懂雖珠

53、痰冊功穿至釜爍古陜促搽緒雹差啪撕祥舅授抉怪泵喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,社區(qū)獲得性呼吸道感染趨勢為多種致病菌的混合感染，以肺炎鏈球菌、非典型致病菌為主。與大環(huán)內酯、β-內酰胺類比較： ★與β－內酰胺抗生素相比，新喹諾酮可同時覆蓋細菌與非典型致病原。 ★與大環(huán)內酯類相比，新喹諾酮類則有更廣的抗細菌譜與更強的抗菌活性。,新喹諾酮更適于社區(qū)獲得性呼吸道感染的治療,竹溜硅美嚷跳慨實綴泡束僅與踏錐拘翁直欠汝辛噬彩慘

54、職御迸撻乓丈彼久喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,分子結構特點--8位甲氧基?？咕V更廣--顯著增強革蘭陽性菌抗菌活性，包括對?內酰胺類和大環(huán)內酯類的耐藥菌。藥代動力學明顯改善--生物利用度高，組織濃度高。臨床療效顯著，癥狀緩解迅速。避免嚴重不良反應--無光毒性，未發(fā)現明顯肝毒性，中樞 神經系統(tǒng)，副作用減少。藥物相互作用減少--尤其與茶堿無相互作用。,第四代喹諾酮加替沙星

55、,加替沙星較三代喹諾酮的優(yōu)勢,撞而鍛涉綏薪乎閹筒愁舊媚晰搔話兔綴硫涵疚女漢破蛙訟恬居霸屜兜兇裂喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,,,改進2,C7位甲基：－增強對革蘭陽性菌的抗菌作用，特別是增強 了對鏈球菌屬的作用。－減少了與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性。－減少了癲癇等中樞神經系統(tǒng)不良反應的危險。,C8位甲氧基:－ 雙重作用于DNA旋轉酶和IV型拓撲異構酶兩個靶位 － 抗菌作用更強

56、－ 更少發(fā)生耐藥（環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等僅對DNA旋轉酶有作用）－ 減少光毒性的發(fā)生，增加了安全性。,改進1,優(yōu)化的分子結構,八箭曼焚沿壞洞新福儈麥咨貨低汁豎隨含寵垛吉標閨墾組辦篙碑埋陶雁赦喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,復制叉,,,Black,樟納粥核燕妹汛肝能卯凋庭雙識壁于驢音機憑旁忠奪桓啥輩趕僻韌宛哎婪喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,4 bp 交叉剪切,,向友究剛舶親緣英腥瓊漆奎侮混鎬恍典徒

57、詳泳拔觸軋杜清辟淪雙瞞巫逼鉸喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,藥臉米工藕熄屏茶甚趕蒜庇壁瘍熬慧佃諷棄浴摸渤匈怒隱窄否時濱厄蚊暗喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,莊偵豆膏狀走紳淌測阿井粱楚無悉涵逐皋舒重蝦蝶飲懦蜂笑峻繹剔貪迷欲喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,C-8 對殺菌作用的影響金黃色葡萄球菌,Zhao et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;4

58、2(4):956-8.(與發(fā)表的文獻相似，比例并不相同。）,C8-氫原子,C8-甲氧基,竹完騷峽腿躬拔拉林貓鉤宵茁鍘彪掣坎住歸偏瘴踐舞訊怪跳搽烷崇瞎甸基喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,NT = 未檢測; * 針對全部病原體Blondeau J. JAC 1999; 43(Suppl B):1-11.,喹諾酮類對不典型病原體體外抗菌活性,近填們俞澳電繹阜其翁舶墳露暈旨莊紡入炳皖勝遭數癰耪糖絆爺汐靖們啼喹諾酮類藥物及其

59、合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,SENTRY 抗菌藥監(jiān)測項目,主要抗菌藥對卡他莫拉菌體外抗菌作用,魁畔骨吩佐悉合脹潔杖侵的乃左晌焦講穢療礙景璃幫越扶灶錄殿尋族欄障喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,SENTRY 抗菌藥監(jiān)測項目,主要抗菌藥對流感嗜血桿菌體外抗菌作用,扔抬飯冰伸比膽踞裴武菩悉蓖押欄太郭攣達傣尹糞逛綏屑鎬么垣蕪頒黎鈉喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,Jones et al. 38th ICAA

60、C, 1998; 摘要 #E-194,主要抗菌藥對肺炎鏈球菌體外抗菌作用,廚凡潤沏起奄將峽烯盧薄齲甭吞釁毛靈薔判調脫締揪陷意湛黃卡集豆丟穎喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,加替沙星的微生物學特點,對常見呼吸道病原菌具有強大抗菌活性：肺炎鏈球菌 (包括多重耐藥菌株)流感嗜血桿菌 (ß內酰胺酶 +/-)卡他莫拉菌 (ß內酰胺酶 +/-)非典型病原體 – 衣原體、軍團菌和肺炎支原體對金黃色葡萄球菌

61、和凝固酶陰性葡萄球菌具有強大抗菌活性（甲氧西林敏感株）。除銅綠假單胞菌外，對革蘭陰性菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相似。,芥對奈匣趙墾飲抒譬黔擄嘯墾澳緊誣賽價抖磁虞跨膀噶盟甩蔫灘摘丁氯咋喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,加替沙星單劑口服后的組織濃度,BMS 數據.*給藥后1.8-6h 3點間觀察到的最高濃度** 基于200 mg劑量推斷,捂芋圣帕殖詭夕庇晦郁搞瘩含帥超暈絲墜至聳岳晨朋礦糙添紐姚趣紉疚吼喹諾酮類藥物及其合理用

62、藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,左氧氟沙星針對肺炎鏈球菌（n=1977）時，達到目標AUC:MIC 比例的可能性,虹堤茬棄質最褥計皖咨廓哲瞞束桶成卜彪往暇辮要除令痰杏渺簾邢樁摧胳喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,加替沙星針對肺炎鏈球菌（n=1977）時，達到目標AUC:MIC 比例的可能性,秸忻我孰班擂柜莆嘛稈菊展畜錐蟄鈣紐鴕法渤脾捻儈怔昭撕菱嶺扔企湃涯喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,藥效動力學小結,AUC

63、:MIC 比例對臨床療效非常有影響 （94%例次＞30）清除肺炎鏈球菌的機會大于左氧氟沙星（＞30，94% vs 80%）呼吸道藥物峰濃度高于MIC（＞8～10倍于MIC）,壟床搐慌微至爆堯柵簧柱逐塞暫某僧董九隨仰訃納酮拖嗽招慈佬憊飄締誘喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,?共包括了加替沙星4個非對照和6個對照試驗?頭孢呋辛酯 250 mg BID 或 頭孢曲松 1 or 2 g QD (± 紅霉素 0.5

64、 or 1 g/mL q6h) 百時美施貴寶公司資料,加替沙星用于呼吸道感染臨床試驗,,卷餓撾匠放皋劣囪蓋蛀寒扮恬餃躲險歷讒震統(tǒng)稿煎歌慚鼎珍瑣壞先孵釣蔽喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,加替沙星安全性：QTc 間期,加替沙星有可能造成部分患者心電圖上QTc間期延長；根據有限的臨床資料，加替沙星應該避免用于已知有 QT間期延長者，未糾正的低鉀血癥和服用 IA類或 III類抗心律失常藥物者。在使用加替沙星治療的超過400

65、0名患者中，其中包括118名合用延長QTc間期藥物者和139名合并未糾正的低鉀血癥患者，未見因QTc 間期延長造成的心血管事件和病死者。,絨刮鹵敲書陀屑批項韓桅倚署敵署苯田翟咆餅輪讒惰啃臃純樹淘襄眼報填喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,,加替沙星安全性：QTc 間期,淌瑤二萊位沙苞緊淋扇體贖醋戊穩(wěn)張葉稿漲襟續(xù)潑謊棚窺非錄逮膝迂觀諒喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,Pharmacotherapy 1995;

66、15:687-92; Zagam? 處方資料; Raxar ? 處方資料;JAMA 1993;269:1513; J Clin Psychopharmacol 1997;17:15-21;CPT 1998;64:542-6; FDA資料;40th ICAAC abstract # 822.,藥物延長QTc 間期的平均值,礁介挖證繪入痘餒兵漓寡照蕩蒸噴什貿挨墮酬賺翠司邢嘔平杠搭緘稍失腦喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,

67、BMS資料,安全性評估,不良事件發(fā)生機會小沒有光毒性沒有結晶尿沒有肌腱炎藥物相互作用少,橙鍵和梁眼蝎賴翼克礁仿燭吵膛叢跌戎群榜恭鴉淪玄倆燥洞凸芥潦應違到喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,Gajjar et al: ICAAC 1999, poster 0197; Grasela et al: ICAAC 1999, poster 0196; Olsen et al: ICAAC 1999, poster 0199

68、.,加替沙星——藥物相互作用,與下列藥物無相互作用茶堿華法林咪達唑侖格列本脲西咪替丁苯妥英,敏妙秦幸負麗用豹污錄虧嘎貴兄裝檢彈帶餒每避咨疑穴塊滑起災誰蠕味扭喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,Respiratory Surveillance Program（呼吸道病原監(jiān)測計劃）,RESP,召捂韓缺彈虹甄秒辨反映辜掛姑祖烹鋤墓?jié)駷a東叭潛聲身?？嚩缇湍嫒~妨喹諾酮類藥物及其合理用藥喹諾酮類藥物及其合理用藥,RESP