神經(jīng)肌肉傳遞機(jī)理

1、神經(jīng)肌肉興奮傳遞,賈佳2016.6.1,,神經(jīng)肌肉接頭的解剖,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與接頭前膜神經(jīng)肌肉接頭后膜接頭間隙旁接頭間隙,,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與接頭前膜,突觸囊泡(膽堿+乙酸 乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰膽堿)神經(jīng)末梢的重要亞顯微結(jié)構(gòu)（線粒體、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞骨架、釋放點(diǎn)）接頭前乙酰膽堿受體（ 接頭后膜乙酰膽堿受體）接頭前膜鈣通道和鉀通道（四乙銨）施萬細(xì)胞,,,,神經(jīng)肌肉接頭后膜,煙堿型乙酰膽堿受體 成熟型：成人未成熟型：胎兒，病理

2、情況,,接頭間隙,接頭前膜和接頭后膜之間的裂隙乙酰膽堿酯酶,,接頭旁地帶,乙酰膽堿受體和鈉通道接頭信息傳遞至肌纖維膜,神經(jīng)肌肉興奮傳遞,乙酰膽堿釋放、降解、合成和再利用乙酰膽堿與接頭后膜乙酰膽堿受體結(jié)合引起電位變化及興奮在肌纖維膜上的傳播,,神經(jīng)末梢興奮與乙酰膽堿釋放,神經(jīng)末梢以“量子形式”釋放乙酰膽堿神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿與鈣離子內(nèi)流 （強(qiáng)直刺激后易化 非去極化肌松藥）胞吐作用 蛋白介導(dǎo)（破傷風(fēng)毒素分解 SNARE蛋白）

3、 鈣離子囊泡的修復(fù)、乙酰膽堿的再合成及利用,,乙酰膽堿與受體結(jié)合和興奮傳遞,乙酰膽堿受體（2αβεδ）特異性陽離子通道（鈉離子和鈣離子內(nèi)流，鉀離子外流）,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞,,,肌松藥的作用機(jī)制,競爭性阻滯非競爭性阻滯,,競爭性阻滯,去極化肌松藥與非去極化肌松藥的共同點(diǎn) 與乙酰膽堿受體上的α亞基結(jié)合 去極化肌松藥產(chǎn)生終板膜去極化非去極化肌松藥不產(chǎn)生終板膜去極化,,非去極化肌松藥的作用機(jī)制,濃

4、度、親和力、肌松藥在體內(nèi)的消除非去極化肌松藥影響突觸前膜的正反饋機(jī)制膽堿酯酶抑制藥（ 1:1；1:4）拮抗時(shí)機(jī)其他拮抗劑：鉀通道阻滯劑 γ環(huán)糊精衍生物（布瑞亭，氨基 甾類 維庫、羅庫）,,,去極化肌松藥的作用機(jī)制,先激動(dòng)后阻滯琥珀膽堿：結(jié)構(gòu)相似、親和力大、被假性膽堿酯酶分解接頭旁肌膜上的鈉通道：對(duì)化學(xué)物質(zhì)無反應(yīng)，跨膜電壓發(fā)生變化時(shí)引起鈉離子內(nèi)流鈉通道：

5、時(shí)間依賴性閘門 電壓依賴性閘門,,琥珀膽堿作用機(jī)制,分為三個(gè)區(qū)域1.接頭后膜區(qū)：產(chǎn)生終板電位2.接頭旁區(qū)域：開始產(chǎn)生終板電位，持續(xù)去極化后鈉通道失活，不能傳遞興奮3.肌纖維膜區(qū)：鈉通道靜息狀態(tài) 抗膽堿酯酶藥不能拮抗的原因！,,非競爭性阻滯,作用于乙酰膽堿受體的非乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，通過影響肌纖維膜的流動(dòng)性，影響神經(jīng)肌肉興奮傳遞。1.乙酰膽堿受體離子通道阻滯 肌松藥或某些藥物可直接非競爭性阻

6、塞離子通道，或影響離子通道的離子流動(dòng)，使神經(jīng)肌肉接頭后膜不能正常去極化，從而減弱或阻滯了神經(jīng)肌肉興奮傳遞。 分為關(guān)閉型阻滯和開放型阻滯。如：局部麻醉藥和鈣通道阻滯藥能阻斷鈉通道和鈣通道的離子內(nèi)流。某些局麻藥和抗生素通過關(guān)閉型離子通道阻滯干擾神經(jīng)肌肉興奮傳遞。,,非競爭性阻滯,2.受體脫敏感阻滯 運(yùn)動(dòng)終板長時(shí)間受到乙酰膽堿或其它激動(dòng)劑作用，對(duì)激動(dòng)劑開放離子通道的作用不再敏感。 如：乙酰膽堿受體激動(dòng)劑（琥珀膽堿）、

7、氟烷、異氟烷、局部麻醉藥、巴比妥類、抗膽堿酯酶藥、鈣通道阻滯藥等。 琥珀膽堿使用后能增強(qiáng)非去極化藥物的作用!,,非競爭性阻滯,3. Ⅱ相阻滯 相對(duì)于Ⅰ相去極化阻滯作用，Ⅱ相阻滯由于去極化藥物長時(shí)間與膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生阻滯性質(zhì)變化，其中可能引起受體脫敏感阻滯，但并不完全一樣；此時(shí)，即使肌松藥與受體已經(jīng)分離，但是受體與乙酰膽堿結(jié)合能力下降，表現(xiàn)為類似非去極化肌松藥阻滯狀態(tài)。 Ⅱ相阻滯是一個(gè)復(fù)雜和不斷變

8、化的現(xiàn)象，最好不用膽堿酯酶抑制劑來逆轉(zhuǎn)其作用。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,三個(gè)重要環(huán)節(jié)：1.接頭前膜鈣離子通道開放，使鈣離子內(nèi)流激發(fā)囊泡胞吐釋放乙酰膽堿。2.乙酰膽堿進(jìn)入接頭間隙。3.乙酰膽堿與接頭后膜乙酰膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生終板電位。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,一：接頭前病理生理改變 1.鎂、鎘、錳等二價(jià)無機(jī)陽離子濃度高于正常兩倍，通過P通道阻斷鈣離子內(nèi)流；鈣離子拮抗劑（維拉帕米等）L型鈣離子慢通道阻滯劑。 先

9、兆子癇孕婦硫酸鎂治療，孕婦和胎兒出現(xiàn)肌無力可能與此有關(guān)! 2.肌無力綜合征（LEMS）：累及神經(jīng)肌肉接頭前膜電壓門控鈣通道，罕見自身免疫病。 3.接頭前蛋白基因變異：引發(fā)乙酰膽堿釋放減少。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,二：乙酰膽堿酯酶異常 先天性乙酰膽堿酯酶功能異常所致的綜合征，可以導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能紊亂，癥狀和體征類似于重癥肌無力或肌無力綜合征。 接觸有機(jī)磷殺蟲劑、神經(jīng)毒氣及長時(shí)間應(yīng)用溴吡斯的明治療等，都

10、可以引起慢性乙酰膽堿酯酶抑制。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,三：接頭后病理生理改變 胎兒型乙酰膽堿受體和α7-乙酰膽堿受體重新合成表達(dá) :燒傷、長期制動(dòng)、嚴(yán)重感染或失神經(jīng)支配 此類患者對(duì)非去極化肌松藥表現(xiàn)不敏感！ 非去極化肌松藥對(duì)這兩種受體親和力下降、接頭周圍受體上調(diào)。 琥珀膽堿對(duì)這兩種受體非常敏感，應(yīng)用琥珀膽堿可引起嚴(yán)重的高鉀血癥！,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,四：衰老 老年人肌力減

11、弱原因： 1：收縮蛋白減少 2：肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的攝取和Ca2+-ATP酶活性下降 3：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和有髓鞘軸突數(shù)目減少 雖然老年人接頭后膜乙酰膽堿受體減少，但不影響神經(jīng)肌肉興奮傳遞。 老年人肌松藥作用時(shí)間延長，主要原因是藥代動(dòng)力學(xué)改變所致。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,五：神經(jīng)肌肉疾病的影響 1.多發(fā)性硬化：手術(shù)和麻醉應(yīng)激可能加重疾病衰竭速度。高濃度局麻藥可能有神經(jīng)毒性。對(duì)去極化肌松藥敏感，對(duì)

12、非去極化肌松藥作用增強(qiáng)或不明顯。 2.吉蘭巴雷綜合征：自身免疫病。血漿置換對(duì)病情有幫助，琥珀膽堿有引起高鉀血癥危險(xiǎn)。 3.肌營養(yǎng)不良癥：對(duì)去極化肌松藥異常敏感，用琥珀膽堿可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。應(yīng)用非去極化肌松藥作用時(shí)間延長。惡性高熱發(fā)生率高。用布瑞亭可完全拮抗其使用羅庫的肌松效應(yīng)。,,神經(jīng)肌肉興奮傳遞異常,五：神經(jīng)肌肉疾病的影響 4.重癥肌無力：由于乙酰膽堿受體數(shù)目減少或被抗體阻滯，對(duì)非去極化肌