基于線性溶解自由能關(guān)系構(gòu)建有機(jī)化學(xué)品對黑頭呆魚(Pimephales Promelas)急性毒性的計(jì)算毒理學(xué)模型.pdf

1、種類眾多且數(shù)目不斷增加的人工合成化學(xué)品，對生態(tài)與人體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。風(fēng)險(xiǎn)評價是預(yù)防和控制化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)的必要手段。水生生物急性毒性(LC50)信息是對化學(xué)品進(jìn)行生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)性評價的必要數(shù)據(jù)。然而，對于全球市場上使用的85％以上的既有化學(xué)品，其LC50數(shù)據(jù)是缺乏的;另外，每年有500-1000種的新化學(xué)品投入市場，其相關(guān)的毒理數(shù)據(jù)也缺乏。傳統(tǒng)毒理學(xué)測試主要通過標(biāo)準(zhǔn)化的整體動物試驗(yàn)來獲取LC50數(shù)據(jù)，成本高、耗時長。因此，需要發(fā)展高效、高通量的方

2、法用于獲取化學(xué)品毒性數(shù)據(jù)。
　　定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)通過建立化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)與其毒理學(xué)效應(yīng)、物理化學(xué)性質(zhì)和環(huán)境行為參數(shù)之間的定量關(guān)系，可實(shí)現(xiàn)有機(jī)化學(xué)品環(huán)境危害性信息的預(yù)測。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)于2007年發(fā)布了QSAR模型構(gòu)建和驗(yàn)證的導(dǎo)則。近年來，許多發(fā)達(dá)國家倡導(dǎo)采用QSAR模型對化學(xué)品進(jìn)行初步篩選。
　　線性溶解能關(guān)系(LSER)和理論線性溶解能關(guān)系(TLSER)通過描述溶質(zhì)-溶劑分子的相互作用，在構(gòu)建有

3、機(jī)物的分配行為參數(shù)和非反應(yīng)性毒性的QSAR模型方面，取得了成功。但傳統(tǒng)的LSER模型依賴于實(shí)驗(yàn)測定的分子參數(shù)，制約了其應(yīng)用。采用理論計(jì)算的量子化學(xué)參數(shù)來替代實(shí)驗(yàn)測定的分子參數(shù)，或者發(fā)展可以預(yù)測LSER參數(shù)的模型，是克服經(jīng)典LSER模型不足的重要手段。
　　本研究搜集了696種有機(jī)化學(xué)品對黑頭呆魚(Pimephales Promelas)的96小時急性毒性數(shù)據(jù)，并根據(jù)Verhaar等人提出的依據(jù)毒性作用模式(MOA)的化學(xué)品分類方法

4、，將化學(xué)品分為5類，即:Ⅰ:基線毒性機(jī)制的化合物，Ⅱ:亞惰性毒性機(jī)制的化合物，Ⅲ:具有反應(yīng)性毒性機(jī)制的化合物，Ⅳ:具有特定毒性作用機(jī)制的化合物，Ⅴ:不能采用Verhaar方法分類的化合物。
　　在LSER和TLSER理論的基礎(chǔ)上，提出了考慮電子供體-受體相互作用的E-TLSER模型，通過計(jì)算量子化學(xué)分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，構(gòu)建了針對不同MOA類別化合物，構(gòu)建了可預(yù)測黑頭呆魚LC50的QSAR模型。
　　為克服傳統(tǒng)LSER分子結(jié)構(gòu)參數(shù)缺

5、乏的問題，通過計(jì)算量子化學(xué)分子結(jié)構(gòu)參數(shù)和Dragon分子結(jié)構(gòu)描述符，采用多元回歸分析，構(gòu)建了LSER分子結(jié)構(gòu)參數(shù)值的定量預(yù)測模型。進(jìn)而應(yīng)用所預(yù)測的LSER分子結(jié)構(gòu)參數(shù)值，構(gòu)建了針對不同MOA類別化合物的LC50的QSAR預(yù)測模型。
　　所構(gòu)建的QSAR模型具有較好的擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預(yù)測能力，滿足OECD關(guān)于QSAR模型構(gòu)建和驗(yàn)證的導(dǎo)則要求，可用于模型應(yīng)用域內(nèi)其它結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物對黑頭呆魚LC5o的預(yù)測。針對具有反應(yīng)性毒性機(jī)制的化合