關(guān)于醫(yī)藥的畢業(yè)論文論文

1、<p><b>　　2011 屆</b></p><p><b>　　畢業(yè)設(shè)計（論文）</b></p><p>　　題 目 冸托拉唑鈉的合成 </p><p>　　系 部 藥學系 </p><p>　　專

2、業(yè) 化學制藥技術(shù) </p><p>　　班 級 </p><p>　　學 號 </p><p>　　姓 名 </p><p>　　指導教師 </p><p>　　完成日期 2011年 2 月

3、 28 日</p><p><b>　　泮托拉唑鈉的合成</b></p><p>　　摘 要：泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑及蘭索拉唑之后問世的第三代質(zhì)子泵抑制劑，其臨床主要用于抗消化道潰瘍，痙攣，治療食道炎等疾病。本文采用對接、氧化、成鹽和精制四個步驟在實驗室制得泮托拉唑鈉成品。其中對接和氧化是合成高產(chǎn)率、高穩(wěn)定性泮托拉唑鈉的關(guān)鍵步驟，因此，試驗主要采取控制原料的投放量和

4、氧化劑的使用量、控制反應的溫度和時間來合成泮托拉唑鈉成品。</p><p>　　關(guān)鍵詞：泮托拉唑鈉；對接；氧化；合成</p><p><b>　　0 引言</b></p><p>　　隨著城市生活節(jié)奏的加快，消化系統(tǒng)疾病發(fā)生率一直名列前茅，泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑及蘭索拉唑之后問世的第三代質(zhì)子泵抑制劑，其臨床主要用于抗消化道潰瘍，痙攣，治療胃－

5、十二指腸潰瘍、食道炎、胃－食道反流性疾病。近幾年，“質(zhì)子泵”逼抗?jié)兯幨袌鲆?guī)模持續(xù)保持高增長率[1]。服用后可在胃粘膜壁細胞的小管膜中聚集，并轉(zhuǎn)換成有活性的代謝產(chǎn)物-亞磺酰胺，它可抑制刺激胃壁細胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，從而抑酸。其特點：安全可靠，毒副作用小，弱酸性條件下穩(wěn)定。</p><p>　　為了制得高產(chǎn)率、高純度、高穩(wěn)定性的泮托拉唑鈉成品，本文通過對接、氧化、成鹽和精制四個步驟在實驗室來制得。其中

6、對接和氧化兩個工藝是合成高產(chǎn)率、高穩(wěn)定性泮托拉唑鈉的關(guān)鍵步驟，因此，我們通過控制原料的投放量、控制氧化劑的使用量、控制反應的溫度和時間來實現(xiàn)。實驗過程中用到很多實驗儀器、試劑及設(shè)備，所以必須嚴格遵守實驗操作規(guī)范，避免帶入其他雜質(zhì)，影響最終的成品質(zhì)量[2]。</p><p>　　1 實驗儀器、試劑及流程</p><p>　　1.1 實驗儀器及設(shè)備</p><p>

7、　　三頸瓶，反應罐，離心機，萃取罐，濃縮罐，烘箱，結(jié)晶罐，溶解罐，雙錐，壓濾器，抽濾器，冷凝管，玻璃棒，玻璃塞，分液漏斗，燒杯，錐形瓶，藥匙，電子秤，溫度計。</p><p><b>　　1.2 試劑</b></p><p>　　2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶鹽酸鹽，5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑，間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷，回收二氯甲烷，碳

8、酸氫鈉，硫代硫酸鈉，丙酮，酒精，甲基叔丁基醚，三乙胺，甲苯，氫氧化鈉，藥用炭，水。</p><p>　　1.3 實驗及設(shè)備流程圖</p><p>　?。?）對接：反應罐(反應、結(jié)晶)→離心機(離心)→雙錐(干燥)</p><p>　　（2）氧化粗品：反應罐(滴加)→萃取罐(萃取)→濃縮罐(濃縮)→離心機→烘箱（干燥）</p><p>　?。?/p>

9、3）氧化精制：反應罐（溶解）→離心機→反應罐（洗滌）→離心機→雙錐（干燥）</p><p>　?。?）成鹽：反應罐(反應)→結(jié)晶罐(結(jié)晶)→離心機(離心)</p><p>　?。?）精制：溶解罐(反應)→壓濾器→結(jié)晶罐(結(jié)晶)→抽濾器→雙錐（干燥）[3]</p><p><b>　　2 實驗過程</b></p><p>

10、;<b>　　2.1 對接</b></p><p>　　2.1.1 反應方程式</p><p>　　主環(huán)（224.00）側(cè)鏈（216.15）對接物（367.24）</p><p>　　2.1.2 投料配比，見表1。</p><p><b>　　表1 投料配比</b><

11、/p><p>　　2.1.3 操作過程</p><p>　?。?）按比例將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶鹽酸鹽、酒精（食用）和氫氧化鈉投入反應罐，測pH=10～11，升溫至50±2℃，反應2.5～3小時。</p><p>　　（2）關(guān)閉熱水→加入純化水→攪拌→析出固體，在0～-5℃下，冷凍16～18小時。</p

12、><p><b>　?。?）離心。</b></p><p>　?。?）將對接物于內(nèi)溫50±2℃，真空度≥-0.06MPa雙錐真空干燥35～40小時，若水分＜10.0%，則收粉，12目制粒，稱重復核。收率70%～85%。</p><p><b>　　2.2 氧化粗品</b></p><p>　

13、　2.2.1 反應方程式</p><p>　　對接物(367.24) 氧化物(383.38)</p><p>　　2.2.2 投料配比，見表2。</p><p><b>　　表2 投料配比</b></p><p>　　2.2.3 操作過程</p&

14、gt;<p>　　（1）將對接物投入反應罐，溶解于二氯甲烷a中，冷凍至-25～-30℃。將氧化劑（間氯過氧苯甲酸m-CPBA）溶解于二氯甲烷b中，滴加至罐中?？刂频渭铀俣?，使溫度保持-20～-30℃。2.5～3小時滴加完畢，再反應0.5小時。</p><p>　?。?）抽至萃取罐，加三乙胺、碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉溶液，攪拌10分鐘，再靜止20分鐘，分層后，有機相水洗一次。</p><

15、;p>　?。?）將有機層抽至濃縮罐，攪拌，40±2℃減壓（真空度≥-0.06MPa），濃縮1.5～3.0h，注意防止爆沸沖料?；厥斩燃淄榻?jīng)檢驗合格后可于下批套用。</p><p>　?。?）加甲基叔丁基醚，攪拌，冷凍，析出晶體。于0℃～-5℃冷凍16～18小時。</p><p><b>　?。?）離心。</b></p><p>

16、;　?。?）真空度≥-0.06MPa，常溫真空干燥20～24小時。</p><p>　?。?）若快速水分≤1.0%，取出氧化物粗品，稱重復核。有關(guān)物質(zhì)≤0.8%，收率45%～75%[4]。</p><p><b>　　2.3 氧化精制</b></p><p>　　2.3.1 投料配比，見表3。</p><p><

17、;b>　　表3 投料配比</b></p><p>　　2.3.2 操作過程</p><p>　?。?）將甲苯抽入反應罐中，升溫，待溫度到達79～80℃后，投入氧化物粗品。待氧化物粗品溶解后，關(guān)閉熱水，加入甲基叔丁基醚a。</p><p>　　（2）攪拌降溫至10～15℃，保溫攪拌結(jié)晶14～16小時。</p><p>　　

18、（3）離心至干，將濕品投入反應罐中，用甲基叔丁基醚b攪拌洗滌0.5小時。</p><p>　?。?）再次離心后將物料投入雙錐中，真空度≥-0.06Mpa，在55±2℃溫度下真空干燥18～20小時[5]。</p><p>　?。?）若快速水分≤1%，出烘，制20目粒,得氧化物。有關(guān)物質(zhì)≤0.6%，收率60%～95%。</p><p>　　2.4 鈉鹽粗品的

19、制備</p><p>　　2.4.1 反應方程式</p><p>　　氧化物 泮托拉唑鈉</p><p>　　383.38 423.38</p><p>　　2.4.2 投料配比，

20、見表4。</p><p><b>　　表4 投料配比</b></p><p>　　2.4.3 操作過程</p><p>　?。?）將氫氧化鈉完全溶解于純化水中，再投入10倍丙酮（L）中，升溫至35±2℃，攪拌0.5小時，然后將氧化物投入反應罐。攪拌反應1小時。</p><p>　　（2）停止加熱，繼續(xù)攪拌0

21、.5小時至析出結(jié)晶。抽至結(jié)晶罐，0～-5℃下冷凍16～18小時。</p><p>　　（3）離心至干[6]。</p><p>　　2.5 鈉鹽精品的制備</p><p>　　2.5.1 投料配比，見表5。</p><p><b>　　表5 投料配比</b></p><p>　　2.5.2

22、操作過程</p><p>　?。?）將鈉鹽粗品投入溶解罐，加10倍丙酮（L），攪拌。再將氫氧化鈉完全溶解于純化水中，投入溶解罐。升溫至56±2℃。加適量藥用炭，回流30分鐘。關(guān)閉攪拌。</p><p>　?。?）趁熱壓濾至結(jié)晶罐，濾液應澄清，攪拌轉(zhuǎn)速為15～20HZ，0～-5℃下冷凍16～18小時。</p><p>　　（3）抽濾。濾液抽至樓下母液儲罐。母

23、液轉(zhuǎn)入下批成鹽套用。</p><p>　?。?）取出泮托拉唑鈉濕品，制20目粒。</p><p>　　（5）打開雙錐大頭一端蓋子，將制粒后濕品裝入雙錐干燥器中，關(guān)緊蓋子。開啟真空泵，待真空度達到0.06MPa后，開啟旋轉(zhuǎn)按鈕，使雙錐干燥器正轉(zhuǎn)，開始加熱，雙錐內(nèi)溫50～60℃。</p><p>　?。?）真空干燥22～24小時后，關(guān)閉熱水，停止旋轉(zhuǎn)，關(guān)閉真空，測水份。

24、若水份:4.0%～5.5%，則出烘。</p><p>　?。?）出烘：打開雙錐小頭端蓋子，將粉子取出裝入聚乙烯袋中。</p><p>　?。?）過40目篩，混粉，稱重，收率70%～90%。</p><p>　?。?）混粉后的泮托拉唑鈉放入聚乙烯袋中，并扎口，在其外面套上鋁塑復合袋，封口，再裝入藥用鋁瓶中，最后將藥用鋁瓶壓蓋。包裝規(guī)格：5kg/桶。批產(chǎn)量為16～30k

25、g。</p><p>　?。?0）送倉庫寄庫，待檢測合格后辦理產(chǎn)品入庫[7]。</p><p>　　3 結(jié)果與數(shù)據(jù)處理</p><p>　　實驗數(shù)據(jù)及處理結(jié)果見表6，得到了有關(guān)物質(zhì)含量為1.02%，純度為98.0237%的泮托拉唑鈉，結(jié)合四步反應的收率，最終計算出泮托拉唑鈉的收率為65%-70%。</p><p>　　表6 試驗數(shù)據(jù)與處理

26、結(jié)果</p><p><b>　　4 討論</b></p><p>　　泮托拉唑鈉的合成方法很多，常用的是以5-二氟甲氧基-2-[（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-甲基]-硫-1H-苯并咪唑（對接物）為起始原料，與氧化劑精制而成。由于該氧化反應很不穩(wěn)定，經(jīng)常產(chǎn)生較多不可控的雜質(zhì)，造成最終產(chǎn)物泮托拉唑鈉的有關(guān)物質(zhì)偏高。通過文獻查閱和研究發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑鈉的雜質(zhì)主要有以下幾

27、種。</p><p>　?。?）雜質(zhì)1：對接物，是合成泮托拉唑鈉的重要原料，沒有反應完全所致，見圖1。</p><p>　?。?）雜質(zhì)2：過氧化產(chǎn)物[8]，是氧化產(chǎn)物與m-CPBA進一步過氧化產(chǎn)生的，見圖2。</p><p>　　（3）雜質(zhì)3：過氧化產(chǎn)物吡啶環(huán)進一步氧化。它是過氧化產(chǎn)物與m-CPBA進一步氧化產(chǎn)生的，見圖3。</p><p>

28、　?。?）雜質(zhì)4。它是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽和對接物在氫氧化鈉中濃縮形成的，見圖4。</p><p>　?。?）雜質(zhì)5。它是雜質(zhì)4與氧化產(chǎn)生m-CPBA氧化產(chǎn)生的，見圖5。</p><p>　?。?）雜質(zhì)6：氧化產(chǎn)物吡啶環(huán)上氧化[9]。氧化產(chǎn)物吡啶環(huán)上與m-CPBA氧化所形成，見圖6。</p><p><b>　　5 結(jié)論</b&g

29、t;</p><p>　　我們可以根據(jù)泮托唑鈉合成工藝中雜質(zhì)產(chǎn)生的原因來采取相應的措施，比如在對接物精制以后，再進行下一步生產(chǎn)；控制氧化劑的使用量、反應溫度和時間；在氧化這步反應前加一步重結(jié)晶反應，會大大降低氧化物的有關(guān)物質(zhì)；在成鹽工藝中把水的用量進行了調(diào)整，從而在根本上很好地控制了泮托拉唑鈉的有關(guān)物質(zhì)[10]。在有效控制了泮托拉唑鈉合成過程中雜質(zhì)產(chǎn)生的基礎(chǔ)上，加上規(guī)范的實驗操作、合理控制原料和試劑的投放量，就可

30、以生產(chǎn)出高產(chǎn)率、高純度、高穩(wěn)定性的泮托拉唑鈉成品。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1]梁建華, 張石革. 質(zhì)子泵抑制劑的研究進展與臨床應用評價[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析, 2001, 1(4): 216-218.</p><p>　　[2]王慶河, 程卯生, 黃國賓等. 泮托拉唑鈉的合成研究[J].

31、中國藥學雜質(zhì), 1999, 34(8): 564-565.</p><p>　　[3]國家藥典委員會. 中華人名共和國藥典（2005）[M]. 北京:化學工業(yè)出版社, 2005: 367-368.</p><p>　　[4]黃雪惠, 潘福生. 泮托拉唑鈉及膠囊的HPLC測定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2000, 31(11): 502.</p><p>　　[5]

32、李玉蘭, 李軍, 王慶和. 泮托拉唑有關(guān)物質(zhì)及對映體的分離[J]. 遼寧醫(yī)藥與臨床, 2004, 7(2): 71-72.</p><p>　　[6]中華人民共和國國家藥典委員會. 中國藥典[S]. 北京：化學工業(yè)出版社, 2005: 附錄74.</p><p>　　[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局. 國家藥品標準[S]. </p><p>　　[8]B.Wallmar

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34、05: 239-242.</p><p><b>　　致 謝</b></p><p>　　短短的大學三年就這樣走過，很感謝專業(yè)老師以及輔導員老師的關(guān)心、幫助和指導。</p><p>　　本篇論文通過王博老師的悉心指導和幫助才得以完成。王老師熱心、細心、耐心，治學態(tài)度嚴謹，給我留下深刻的印象，再次感謝。</p><p>