奧卡西平與卡馬西平的藥動學(xué)研究及代謝差異的初步理論分析.pdf

1、目的 奧卡西平是一種新型抗癲癇藥，由于其耐受性好、毒副作用小及藥物間的相互作用少而逐漸成為目前一線抗癲癇藥卡馬西平的替代藥物。奧卡西平為卡馬西平10-酮基衍生物，兩者結(jié)構(gòu)十分相似但體內(nèi)藥動學(xué)特性及臨床不良反應(yīng)存在較大差異。本試驗研究了健康受試者口服奧卡西平及卡馬西平后體內(nèi)藥動學(xué)特性，同時評價了奧卡西平國產(chǎn)制劑與進(jìn)口制劑的生物等效性，基于卡馬西平藥動學(xué)特性存在較大的個體差異，我們初步設(shè)計了卡馬西平個體化給藥方案，為臨床用藥準(zhǔn)確性、合理性提

2、供理論依據(jù)；同時我們還從微觀角度研究了結(jié)構(gòu)差異影響藥物代謝的可能的機制問題。 方法 1.奧卡西平藥動學(xué)研究：健康志愿者20名，按體重隨機分為2組，每組10人，進(jìn)行雙交叉試驗，單劑量口服試驗和參比的奧卡西平片300mg。以HPLC法測定血漿中奧卡西平濃度，計算得到藥代參數(shù)。 2.卡馬西平藥動學(xué)研究：以HPLC法測定12位健康受試者單劑量口服卡馬西平片200mg后的血藥濃度。以非房室模型計算藥動學(xué)參數(shù)作為實測值，并與經(jīng)3P

3、97軟件進(jìn)行房室模型擬合后得到的藥動學(xué)參數(shù)擬合值進(jìn)行比較分析。 3.卡馬西平個體化給藥方案設(shè)計：以“卡馬西平藥動學(xué)研究”中的12位受試者藥動學(xué)參數(shù)作為群體參數(shù)。運用MOE軟件的QuaSar-mode，以PLS法，將群體藥動學(xué)參數(shù)與個體內(nèi)在因素間做逐步回歸分析，建立藥動學(xué)參數(shù)與個體特性間的回歸方程，從而獲取個體藥動學(xué)參數(shù)的預(yù)測值，將預(yù)測誤差(PE=Yobs-Yprep)和相關(guān)系數(shù)(R=Yprep：Yobs)作評價指標(biāo)。以個體參數(shù)法

4、及血藥濃度一點法預(yù)測維持劑量。 4.結(jié)構(gòu)差異對代謝影響的理論研究：選擇卡馬西平、奧卡西平和10-羥基卡馬西平，分別與CYP3A4(代碼1WOG)、CYP2C8(代碼1pq2)酶的晶體結(jié)構(gòu)2進(jìn)行分子對接。采用DOCK5軟件進(jìn)行對接計算，所用力場為amber99，計算結(jié)合能作為評分標(biāo)準(zhǔn)。以AM1方法計算配體小分子電荷分布。 結(jié)果 1.奧卡西平藥動學(xué)研究：口服參比制劑及試驗制劑后，Cmax分別為0.94±0.44及0.％±0

5、.41μg/ml，Tpeak分別為1.07±0.35及0.99±0.36h，AUC分別為2.40±0.52及2.20±0.43(μg.h)/ml，t1/2分別為2.41±0.60及2.40±0.58h，各參數(shù)間均無統(tǒng)計差異(P＞0.05)。試驗制劑相對于參比制劑的生物利用度為94.7±18.2％，試驗制劑的Cmax和AUC分別落在參比制劑Cmax(0.7-1.43)和AUC(0.8-1.25)的等效范圍之內(nèi)。 2.卡馬西平藥動學(xué)

6、研究：卡馬西平的線性范圍為0.05～10μg/ml，最低檢測濃度為0.05μg/ml，方法的平均回收率為94.4％。單劑量口服卡馬西平后的藥動學(xué)參數(shù)實測值為：Cmax=4.71±0.99μg/ml，Tpeak=16±12h，AUC=361.62±49.43(μg.h)/ml，t1/2=38.39±6.37h。經(jīng)3P97程序擬合卡馬西平血漿濃度符合一級吸收的一房室模型。 3.卡馬西平個體化給藥方案設(shè)計：經(jīng)過交叉驗證后，得到最終優(yōu)化

7、的各藥動學(xué)參數(shù)的逐步回歸方程：Ka=0.6789-0.0035X2-0.0722X3-0.0017X4-0.0026X6；Ke=0.02714-0.0005X1+0.00009X3-0.00175X5+0.00029X6；Vd=1.2734+0.00841X1-0.01084X2-0.06398X3；CL=0.03423-0.01404X2-0.00759X3-0.00211X5。C72預(yù)測值與實測值比較，相關(guān)系數(shù)大于0.9，經(jīng)統(tǒng)計配對

8、t-檢驗無顯著性差異(P＞0.05)。 4.結(jié)構(gòu)差異對代謝影響的理論研究：配體小分子卡馬西平、奧卡西平和10-羥基卡馬西平與CYP3A4均有較好的結(jié)合，各種結(jié)合模式之間的取向選擇性較小，卡馬西平與CYP3A4的結(jié)合模式中除了卟啉環(huán)中心的鐵與芳環(huán)間的作用外還具有10，11位結(jié)合的可能；與CYP2C8的對接結(jié)果顯示，CYP2C8只能與奧卡西平和卡馬西平結(jié)合，可能結(jié)合的模式非常少，對結(jié)構(gòu)的選擇性相對較高，主要產(chǎn)物可能為苯環(huán)氧化物。電荷

9、分布情況中卡馬西平的10和11位上連接的氫電荷與苯環(huán)上氫電荷非常接近，表明這兩個位置的氫所連接的碳參與了雜化，具有芳香性。OCBZ和MHD10和11位氫的電荷與苯環(huán)氫電荷差異相對較大，表明這兩個分子的10、11位的碳沒有芳香性。 結(jié)論 奧卡西平國產(chǎn)片具有與進(jìn)口制劑生物等效的特性，表明國產(chǎn)制劑可以成為進(jìn)口制劑的替代治療藥物，使奧卡西平在我國臨床更容易普及使用。而對于長期服用卡馬西平的患者，本文基于QuaSar-modePLS原理

10、提出了一種預(yù)測卡馬西平個體化給藥方案的非穩(wěn)態(tài)法的嘗試，結(jié)果表明，該方法較傳統(tǒng)一點法中個體參數(shù)常以群體均值替代的模糊估測更加準(zhǔn)確，具有較大的臨床價值。電荷分布結(jié)果表明，CBZ的10和11位上連接的氫電荷與苯環(huán)的氫非常接近，表明這兩個位置參與了雜化，具有芳香性。OCBZ和MHD10和11位上連接的氫與苯環(huán)電荷差異相對較大，表明這兩個位沒有芳香性。CYP3A4對底物選擇性較小，CBZ與OCBZ和MHD都可能被CYP3A4進(jìn)行苯環(huán)氧化，但只有C