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文檔簡介
1、S45和S47是我所實驗室合成的以3-溴代丙酰胺苯甲酰脲(JIMB01)為母核的小分子化合物,分子量分別為317和365。這兩種化合物在體外對人腫瘤細胞系具有優(yōu)于母核的抗增殖活性,對CEM白血病細胞系的半數有效濃度IC50小于0.01μM。流式細胞檢測顯示S45和S47均阻滯腫瘤細胞于有絲分裂期(G2/M期),并引起細胞凋亡。DNA電泳分析可見,0.08μg/ml或更高濃度的S47或0.06μg/ml或更高濃度的S45作用于CEM細胞1
2、2小時均產生細胞凋亡的典型生化特征--DNA梯帶。姬姆薩染色細胞形態(tài)學觀察顯示,與正常細胞對照相比,經S45或S47處理的CEM細胞其核型發(fā)生典型變化,表現為細胞核固縮,核膜皺縮,崩解后形成染色體片段散落分布在細胞漿中。Western Blot實驗結果表明,用大于或等于0.01μg/ml濃度的S47作用于CEM細胞12小時,或是大于或等于0.05μg/ml濃度的S47作用于CEM細胞24小時,均使細胞凋亡抑制基因Bcl-2表達的蛋白磷酸
3、化或高磷酸化。微管微絲動力學試驗證實,S47能抑制微管微絲的聚合,與長春新堿作用機理相同。動物實驗結果表明,①每隔2天腹腔注射5或10或15 mg/kg S47對裸鼠體內異種移植人肝癌細胞Bel-7402實體瘤生長的抑瘤率(瘤體積比)分別是58%,86%和87%。同樣方法,相同劑量的S45的抑瘤率分別為48%,48%和60%。②每隔2天腹腔注射S47,6mg/kg、3-IABBu,5.7mg/kg對裸鼠體內Bel-7402實體瘤生長的抑
4、瘤率進行比較,S47抑制腫瘤效果明顯優(yōu)于3-IABBu。③急性毒性實驗表明,對四組正常昆明鼠,第一天腹腔注射劑量為20、40、60、80mg/kg的S47,其半數致死劑量LDso為40.736mg/kg.治療指數為10.58。綜上所述,S45和S47作為小分子全合成的抗腫瘤藥物,無論是體外還是體內均顯現出高效的抗腫瘤活性,我們認為S45和S47,特別是S47是一種具有腫瘤化療研發(fā)前景的抗腫瘤藥物。 刺孢霉素(Calicheami
5、cins,CLM)是一族既有廣譜抗菌活性又能強效殺傷多種腫瘤細胞的抗生素,從結構上屬于烯炔類抗腫瘤抗生素。自從1987年被發(fā)現至今,CLM就以其獨特的化學結構、優(yōu)越的生物學活性受到研究者的關注。其殺傷癌細胞的機制是與DNA雙螺旋上的小溝結合,通過Bergman環(huán)化產生自由基,從而奪取DNA骨架上的氫原子,引起DNA斷裂,殺傷腫瘤細胞。近年來科研人員利用單克隆抗體免疫偶聯(lián)CLM,極大地拓展了CLM在臨床上的應用范圍。筆者綜述了刺孢霉素族抗
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