含二茂鐵基的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑的合成與表征.pdf

1、本文利用化學(xué)合成的方法將兩種生物活性基團(tuán)二茂鐵和咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑結(jié)合在一起，以期得到具有比二茂鐵和咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑中任何單個(gè)活性基團(tuán)更強(qiáng)抑菌活性的新型藥物分子。
　　引入二茂鐵基團(tuán)到咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑體系中，首先是可引入二茂鐵砌塊的構(gòu)建，選用了α-鹵代-乙?；F作為目標(biāo)砌塊引入到咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑中。為了得到α-鹵代-乙?；F，第一

2、步將二茂鐵用?；噭┮阴；玫揭阴；F，此步反應(yīng)中，分別采用了磷酸催化下二茂鐵和乙酸酐反應(yīng)、路易斯酸三氯化鋁催化下二茂鐵與乙酰氯反應(yīng)等方法，經(jīng)對(duì)兩種合成乙?；F的方法進(jìn)行分析比較，磷酸催化下二茂鐵與乙酸酐的反應(yīng)最優(yōu)，具有產(chǎn)率95％，雜質(zhì)雙乙?；F少，原料二茂鐵反應(yīng)完全等特點(diǎn)而優(yōu)于Lewis酸催化法。反應(yīng)得到粗品經(jīng)重結(jié)晶純化后得到乙酰基二茂鐵純品。第二步反應(yīng)是α-鹵代-乙酰基二茂鐵的合成，分別對(duì)比了氫溴酸催化下乙?；F與溴

3、水反應(yīng)、Lewis酸三氯化鋁催化下二茂鐵與氯乙酰氯反應(yīng)，微波下乙酰基二茂鐵與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)等方法，得出微波反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)明顯:反應(yīng)時(shí)間短至30min內(nèi)，產(chǎn)率達(dá)到45％，后處理簡(jiǎn)便。反應(yīng)的得到粗品經(jīng)柱色譜分離純化后得到α-溴-乙?；F純品。
　　作為咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑合成中的中間體，5位取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑的合成也是合成目標(biāo)產(chǎn)物的重要工作。5位取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑根據(jù)取代基的

4、不同分為2-氨基-5-烷基-1，3,4-噻二唑和2-氨基-5-芳基-1，3，4-噻二唑，本文采用各種脂肪酸和芳香酸與硫代氨基脲反應(yīng)制備2-氨基-1，3，4-噻二唑，分別使用了濃鹽酸、濃硫酸和氫溴酸等催化劑，收率分別為62.16％，57.66％和67.56％，經(jīng)過(guò)對(duì)各種催化劑的催化效果進(jìn)行了分析和評(píng)價(jià)，優(yōu)選氫溴酸催化劑，并用響應(yīng)曲面法對(duì)影響2-氨基-13，4-噻二唑的合成產(chǎn)率的主要因素（反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和氫溴酸的量）進(jìn)行了優(yōu)化，得到的2

5、-氨基-1，3，4-噻二唑的最佳合成工藝:甲酸與硫代氨基脲的投料摩爾比為1.2∶1，催化劑氫溴酸的用量為20mL，反應(yīng)時(shí)間為4.6h，反應(yīng)溫度為104℃，收率達(dá)91％，且此工藝同樣適用于其他脂肪酸和芳香酸與硫代氨基脲的反應(yīng)，粗品經(jīng)重結(jié)晶純化得到純品。
　　得到α-鹵代-乙?；F純品和一系列2-氨基-1，3，4-噻二唑后，進(jìn)行了目標(biāo)產(chǎn)物的含二茂鐵基的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑合成，使用了微波輔助合成的方法得到目標(biāo)產(chǎn)