分子對(duì)接構(gòu)象搜索優(yōu)化策略與算法研究.pdf

1、21世紀(jì)新藥研究的熱點(diǎn)集中于先導(dǎo)化合物的發(fā)掘與設(shè)計(jì),其中使用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的重要方法之一。由于在先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)及高效應(yīng)用,分子對(duì)接在藥物研究的諸多方面得到了廣泛的運(yùn)用和推廣。在分子對(duì)接方法中,首先將配體小分子放在受體的活性位點(diǎn)上,在這個(gè)過程中,有很多可選的匹配模式,需要按照能量互補(bǔ)、幾何互補(bǔ)、化學(xué)環(huán)境互補(bǔ)等原則,找出這若干模式中,能量得分最低,也即為最穩(wěn)定最佳匹配模式。確定對(duì)接分子之間的結(jié)合強(qiáng)度和最佳的結(jié)合位

2、置是分子對(duì)接所面臨的重要問題,評(píng)價(jià)函數(shù)和構(gòu)象搜索是分子對(duì)接的兩個(gè)重要研究領(lǐng)域。由于配體和受體分子可以自由的旋轉(zhuǎn)和移動(dòng),同時(shí),兩個(gè)分子構(gòu)象也在改變,使得可能存在大量的結(jié)合模式,無法利用簡(jiǎn)單的搜索方法來完成這個(gè)艱巨的任務(wù),必須引入其他高效的優(yōu)化方法。
　　目前常用遺傳算法及其衍生優(yōu)化算法來進(jìn)行分子對(duì)接構(gòu)象的搜索。構(gòu)象搜索算法的研究及其模型的優(yōu)化是本文的主要研究?jī)?nèi)容,經(jīng)典遺傳算法是基礎(chǔ),故本文介紹了分子對(duì)接相知識(shí)、對(duì)接原理之后,對(duì)經(jīng)典遺

3、傳算法進(jìn)行了詳細(xì)闡述,隨后著重于構(gòu)象搜索算法的研究,并從數(shù)學(xué)角度出發(fā)提出了基于拉馬克遺傳算法的分子對(duì)接模型,通過模擬個(gè)體在生命周期內(nèi)獲得的適應(yīng)度提高以表現(xiàn)型的形式傳遞到下一代,可以彌補(bǔ)經(jīng)典遺傳算法在局部搜索方面能力的不足。模型中,引入了信息熵、精英保留策略及多種群,加速進(jìn)化的同時(shí)保證了種群的多樣性。然而,拉馬克學(xué)習(xí)的不足在于不能對(duì)生物個(gè)體有效的區(qū)分,造成局部搜索資源的浪費(fèi),本文對(duì)所提出的模型加以改進(jìn),對(duì)進(jìn)行拉馬克學(xué)習(xí)的個(gè)體進(jìn)行班德文學(xué)習(xí)

4、,以挖掘個(gè)體的學(xué)習(xí)潛能,使得拉馬克學(xué)習(xí)能更有針對(duì)性。利用學(xué)習(xí)潛能和適應(yīng)度一起作為評(píng)價(jià)個(gè)體的指標(biāo),亦即給拉馬克學(xué)習(xí)賦予了個(gè)體區(qū)分的能力。本文的難點(diǎn)在于模型的研究、建立及優(yōu)化。目前常用的對(duì)接軟件包括DOCK、AUTODOCK及FlexX等,這些軟件各有優(yōu)劣,AUTODOCK4.2是一個(gè)開源軟件,本文在其源碼的基礎(chǔ)上,進(jìn)行修改,這樣可以使得其他參數(shù)均一致的情況下,與原AUTODOCK4.2程序?qū)嶒?yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,得以驗(yàn)證本文所提出的模型確實(shí)能有