人類18號(hào)染色體同質(zhì)段的進(jìn)化研究.pdf

1、哺乳動(dòng)物的基因組是由一系列堿基組成相當(dāng)均勻的大片段(約300 kb)所組成，這種大片段被稱之為同質(zhì)段。研究基因組的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)是了解和認(rèn)識(shí)基因組結(jié)構(gòu)的一個(gè)基本問(wèn)題。近年來(lái)，堿基組成的進(jìn)化問(wèn)題吸引了眾多的學(xué)者，除了研究形成這種特殊現(xiàn)象的原因之外，同質(zhì)段的進(jìn)化前景也成為了一個(gè)研究的焦點(diǎn)。大多數(shù)的科學(xué)家認(rèn)為現(xiàn)在的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始在慢慢消失，但是其它的一些學(xué)者認(rèn)為這是由于一些錯(cuò)誤的方法或者有限的數(shù)據(jù)導(dǎo)致的誤差所致。 重組推動(dòng)了堿基組成

2、的進(jìn)化，雖然這一主流假說(shuō)已經(jīng)被廣泛接受，堿基組成的進(jìn)化機(jī)制卻還沒(méi)有被闡明。根據(jù)前人的研究，有兩個(gè)模型最有可能用來(lái)解釋堿基組成的進(jìn)化機(jī)制：偏向性基因轉(zhuǎn)換模型(the biased gene conversion model，BGC)指出，由于在減數(shù)分裂過(guò)程中錯(cuò)配的修復(fù)機(jī)制是偏向于GC，所以在那些GC/AT的雜合位點(diǎn)GC傾向于被固定下來(lái)，基因轉(zhuǎn)換的過(guò)程使得重組頻繁區(qū)域的GC含量得到相應(yīng)的升高；局部偏向性突變模型(the regional m

3、utation biased，RMB)認(rèn)為，是由于基因組不同區(qū)域的GC→AT：AT→GC比例不同，才導(dǎo)致這些區(qū)域間的堿基組成差異。重組的致突變性質(zhì)能夠增加AT→GC新突變產(chǎn)生的概率，在中性條件下，如果局部的突變是偏向于AT→GC的產(chǎn)生，那么該區(qū)域的GC含量就是增加，反之亦然。有力的證據(jù)從各方面支持著偏向性基因轉(zhuǎn)換模型和局部偏向性突變模型，因?yàn)锽GC模型認(rèn)為GC有優(yōu)先被固定下來(lái)的優(yōu)勢(shì)，而RMB模型則認(rèn)為堿基組成的進(jìn)化是中性的，所以可以通過(guò)

4、研究進(jìn)化過(guò)程中等位基因的固定是否具有偏向性以及突變是否有偏向性來(lái)區(qū)分兩者在堿基組成進(jìn)化中的作用。 SNP作為沒(méi)有固定的突變，與替換相比它更能反映出突變的真實(shí)偏好，而它在群體中等位基因的頻率又可以反映出固定的趨勢(shì)。雖然其數(shù)量相對(duì)于替換較少，但是隨著HapMap計(jì)劃的完成，在人類基因組中已經(jīng)有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的SNP被發(fā)現(xiàn)并確定了其在群體中等位基因的頻率。所以說(shuō)SNP是一種非常理想的研究同質(zhì)段進(jìn)化的材料。 最近一種新的推測(cè)SN

5、P位點(diǎn)突變方向的方法被研究出來(lái)，且已經(jīng)應(yīng)用在人和黑猩猩SNP的分析上面，通過(guò)這種方法，我們能夠確定更多的SNP的突變方向，這為我們以連續(xù)的基因組片段來(lái)分析同質(zhì)段進(jìn)化提供了條件。按照新公布的人類同質(zhì)段結(jié)構(gòu)草圖，我們第一次以同質(zhì)段為單位研究了同質(zhì)段的進(jìn)化。通過(guò)從突變和固定兩個(gè)角度來(lái)分析，我們發(fā)現(xiàn)突變正在摧毀現(xiàn)有的同質(zhì)段結(jié)構(gòu)：高GC區(qū)突變偏向GC→AT的突變，而低GC區(qū)則偏向AT→GC的突變，除了由于各同質(zhì)段堿基組成不平衡外，CpG位點(diǎn)也被認(rèn)

6、為其了重要的作用。而固定發(fā)揮的作用則和突變的相反，在高GC區(qū)，AT→GC的突變相對(duì)于低GC區(qū)更容易被固定下來(lái)，值得注意的是，在任何GC含量的同質(zhì)段內(nèi)，AT→GC的突變相對(duì)于GC→AT的突變都更容易被固定，這應(yīng)該是歸功于BGC效應(yīng)，此外我們還發(fā)現(xiàn)隨著GC含量的升高，所有的突變都有更容易被固定的趨勢(shì)。綜合這兩種相反的效應(yīng)，我們發(fā)現(xiàn)舊的同質(zhì)段在消失，一個(gè)更加同質(zhì)化GC含量更高的新的結(jié)構(gòu)正在形成。而在這個(gè)過(guò)程中，同質(zhì)段所包括的CpG位點(diǎn)、基因區(qū)