兒童eb病毒感染--兒科業(yè)務學習

1、兒童EB病毒感染,永清縣人民醫(yī)院兒科,1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤細胞系觀察到病毒顆粒，稱為Epstein-Barr病毒（EBV），又名人類皰疹病毒4型（HHV-4）。EBV屬于γ-皰疹病毒亞科淋巴淺隱病毒屬，是雙鏈DNA病毒。宿主：人類,病毒結構,,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitt’s

2、lymphoma)細胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn)，主要侵犯B細胞。,感染機制,目前還未完全闡明主要感染B細胞一般認為EBV通過相關病毒蛋白吸附于B細胞表面，從而感染并轉化B細胞。轉化后的B細胞引起CTL的免疫應答。CTL的免疫應答EB病毒感染，臨床發(fā)病的主要原因。,6,EBV的增殖性感染,病毒增殖，感染細胞溶解死亡增殖性感染相關抗原 EBV早期抗原（EA） 非結構蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣殼抗原（V

3、CA） 與病毒DNA組成EBV的核衣殼 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）,7,EBV非增殖性感染,包括： 潛伏感染 惡性轉化 潛伏感染相關抗原 EBV核抗原（EBNA） 感染和轉化的B細胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（LMP） 潛伏感染B細胞的表面抗原,EB病毒僅

4、能在B淋巴細胞中增殖，可使其轉化，能長期傳代。被病毒感染的細胞具有EBV的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，已確定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣殼抗原（VCA），淋巴細胞識別膜抗原(LYDMA）,免疫性,人體感染EBV后能誘生抗EBNA抗體，抗EA抗體，抗VCA抗體及抗MA抗體。已證明抗MA抗原的抗體能中和EBV。上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消滅病毒的潛伏感染。一般認為細胞免疫(如T淋巴細胞

5、的細胞毒反應)對病毒活化的“監(jiān)視”和清除轉化的B淋細胞起關鍵作用。,10,致病性,EB病毒在人群中廣泛感染我國3～5歲兒童感染率達90%以上主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細胞感染B細胞進入血循環(huán)可造成全身性感染病毒可長期潛伏,EBV相關疾病,(一)非腫瘤性疾病 (二)腫瘤性疾病 (三)其它疾病,非腫瘤性疾病,1．傳染性單核細胞增多癥(Infectionmononucleosi

6、s.IM) 是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病 典型癥狀：發(fā)熱、咽痛、皮疹、肝脾淋巴結 腫大 ，外周血單核細胞和淋巴細胞顯著增多，其中多為異形淋巴細胞。免疫缺陷患者可發(fā)生致死性IM，75%的患兒在出生后數(shù)周死于IM，幸存者易患者惡性淋巴瘤和低免疫球蛋白血癥。,2．慢性活動性EB病毒感染（Chronic active EBV infection）由EB病毒引起的淋巴組織增殖性

7、疾病繼發(fā)于原發(fā)EB病毒感染外周血中檢測到高EBV-DNA載量和異常的EBV抗體，受損組織內(nèi)檢測到EBV編碼的RNA和蛋白沒有已知的免疫缺陷,3、X性連鎖淋巴細胞增生綜合征（XLP）是一種罕見的與X染色體相關的免疫缺陷性疾病，僅見于男孩 。,4．病毒相關性噬血細胞增多癥 這是一種反應性組織細胞增多癥。主要臨床表現(xiàn)：高熱，肝、脾、淋巴結腫大。肝功能異常，凝血障礙，外周血常規(guī)全血細胞減少、無異形淋巴細胞，骨髓中吞噬紅細胞現(xiàn)

8、象多見。血清學檢查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗體缺乏。,腫瘤性疾病,EBV致瘤譜大，可引起多種淋巴瘤淋巴瘤類:Burkitt‘s淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；上皮性腫瘤類：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大腸癌等；新近研究發(fā)現(xiàn)在胸腺瘤、膽管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以檢測出EBV。,傳染性單核細胞 增多癥,Infectious mononucleosis,1. 定義,由EB病毒引起的

9、一種急性或亞急性淋巴細胞良性增生的傳染病。,2. 流行病學,傳染源：患者、隱性感染者、攜帶者傳播途徑:唾液傳播，偶爾輸血感染,流行病學,兩個流行病學特點在發(fā)達國家，有兩個感染高峰第一個：學齡前1-6歲第二個：青春期和青年14-20歲，最終80%-90%成人被感染在發(fā)展中國家感染發(fā)生早，兩歲時90%血清陽轉。,3.發(fā)病機理,EB 咽喉部 血液 全身 病毒

10、 淋巴結 病毒血癥 淋巴系統(tǒng) B細胞 T胞毒性 B細胞 EBV受體 防御反應 效應細胞 （EBV感染） (表面抗原改變） （CTL） （異常淋巴細胞）,,,,

11、,,,,唾液,侵 犯,形細胞 細成,破 壞,累及,3. 發(fā)病機理,從感染EBV到首發(fā)癥狀出現(xiàn)，潛伏期大約30-50天。在口咽部上皮細胞、扁桃體腺窩上皮細胞和B淋巴細胞中的病毒增殖感染導致病毒復制和高水平的唾液傳播，感染B細胞進入血循環(huán)可造成全身感染EBV感染1年后，病毒復制和唾液傳播水平會下降，但會持續(xù)終身,3. 發(fā)病機理,EBV在B淋巴細胞中潛伏感染，導致全身的感染，同時可以終身潛伏感染在B淋巴細胞中

12、，因為在潛伏感染狀態(tài)下，B淋巴細胞僅表達很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫監(jiān)視細胞的監(jiān)視。傳染性單核細胞增多癥的CD4+和CD8+T細胞對EBV免疫反應十分強烈，細胞免疫反應可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。,4. 病理,表現(xiàn)為淋巴組織的良性增生1.肝臟：間質性改變2.脾臟：脾竇及脾髓內(nèi)充滿變異淋巴細胞3.淋巴結：淋巴細胞及巨噬細胞高度增生4.其他：神經(jīng)系統(tǒng)、心、腎、肺、皮膚 （異常

13、的多形性淋巴細胞浸潤）,5. 臨床表現(xiàn)潛伏期30~50天，兒童5~15天,（1）發(fā)熱：約1周，重者2周或更久，幼兒可不明顯。（2）咽峽炎： 50％有灰白色滲出物，25％上腭有瘀點，部分病例合并鏈球菌感染。（3）淋巴結腫大：任何淋巴結均可受累，頸部淋巴結大最常見。（4）脾臟腫大：50％的病例可伴脾大，持續(xù)2～3周。(5)肝臟腫大：發(fā)生率約10％～15％。（6）皮疹：可出現(xiàn)多樣性皮疹，如紅斑、斑丘疹或麻疹。（7）其他：50％病

14、例可有眼瞼水腫。（8）呼吸不暢，打鼾，咽痛明顯，口氣特別重。,并發(fā)癥,1.神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是早期傳染性單核細胞增多癥死亡的首要因素。被波及時主要表現(xiàn)為急性腦膜炎、神經(jīng)根炎、腦干腦炎等，其發(fā)生率約1%，通常發(fā)生于起病后1～3 周；臨床表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠、驚厥、昏迷、偏癱、腦膜刺激征等。偶可出現(xiàn)急性小腦綜合征、橫貫性脊髓炎，表現(xiàn)為言語不清、眼球震顫、步態(tài)蹣跚、共濟失調(diào)、截癱等。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的雖病情較重，但大多數(shù)患者可完

15、全恢復，且很少留后遺癥。傳染性單核細胞增多癥偶可因抑制免疫而激活潛在的麻疹病毒，導致亞急性硬化性全腦炎,并發(fā)癥,2.呼吸系統(tǒng) 約占5%，主要為肺門淋巴結腫大和肺部出現(xiàn)斑點狀陰影，少數(shù)伴胸腔積液?；颊呖沙霈F(xiàn)干咳，抗菌藥物治療無效，病理變化與其他病毒性肺炎相似，一般在1～4 周內(nèi)自行消退。3.心血管系統(tǒng) 并發(fā)心肌炎時心電圖示T 倒置、低平及P-R 間閉期延長，并可致猝死，尸檢發(fā)現(xiàn)心肌纖維呈嚴重壞死性炎癥改變。,并發(fā)癥,4,。腎臟：可累及

16、腎實質與間質，急性腎炎的發(fā)生率可高達13%，臨床表現(xiàn)似一般腎炎，主要表現(xiàn)為迅速出現(xiàn)的水腫、尿中出現(xiàn)蛋白、顆粒管型和細胞管型，尚可引起一過性尿素氮、肌酸酐升高，但急性腎功能衰竭罕見，腎臟病變一般可逆，預后良好。,并發(fā)癥,5.腮腺腫大 多見于病程1 周左右，為雙側性，伴中度壓痛，不化膿，約1周消退。其他并發(fā)癥尚有胃腸道出血、心包炎、冠脈增寬，溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、血小板減少癥、繼發(fā)感染、脾破裂等。6.其他 約30%患者可并發(fā)咽峽部溶血

17、性鏈球菌感染。脾破裂發(fā)生率約0.2%，通常多見于疾病的10～21 天內(nèi)。約6%的患者并發(fā)心肌炎。,6. 實驗室檢查,1.外周血象 WBC總數(shù)升高，淋巴細胞增多>50%,血小板計數(shù)常見減少。異常淋巴細胞大于10%或絕對值大于1.0×109/L,2.血清學檢查：,EB病毒標志物檢測 1. 嗜異性凝集試驗 ：IgM型嗜異性抗體，可凝集綿羊或馬紅細胞，效價高于1：64，經(jīng)豚鼠腎吸收后仍陽性可診斷。一般&l

18、t;5歲 多為陰性。 2. EB病毒抗體測定 ：特異性VCA IgM和EA IgG檢測 EB病毒分離與檢測 Southern印跡法；原位雜交；聚合酶鏈反應（EBV-DNA）,抗原antigen 抗體antibody核心抗原（EBNA） 在疾病早期出現(xiàn)，并長期存在膜抗原（MA） 抗膜抗體是病毒的

19、中和抗體， 其高峰出現(xiàn)雖然較晚，但以后可 持續(xù)終生早期抗原（EA） 在疾病的急性期有80%的陽性率衣殼抗原（VCA） IgM 抗體急性期陽性率最高，急性

20、 期可首先出現(xiàn)，并很快達高滴定度， 是傳單患者急性期診斷的重要指標， 以后在數(shù)周內(nèi)消失。IgG抗體在發(fā)病 兩星期達高峰，以后以低水平存在持

21、 續(xù)終生，雖不能作為近期感染指標， 但可用作流行病學調(diào)查。淋巴細胞決定膜抗原（LYDMA）,實驗室檢查,半數(shù)以上患者可出現(xiàn)丙氨酸轉氨酶(ALT)的異常，一般于病程第1 周即見升高，第2 周達高峰，5 周內(nèi)可降至正常。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的尚可出現(xiàn)腦脊液改變，主要表現(xiàn)為細胞數(shù)的增多

22、(每微升數(shù)十至數(shù)百個)，以淋巴細胞為主，也可發(fā)現(xiàn)異常淋巴細胞，糖和氯化物變化不大，蛋白可略升高。,診斷指南,西方發(fā)達國家應用較多的是1975年Hoagland's提出的標準：（1）臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結?。唬?）外周血淋巴細胞比例≥50％和異型淋巴細胞比例≥10％；（3）血清嗜異凝集抗體陽性。,診斷指南,上述標準的適應人群是10～30歲的IM病例。我國IM發(fā)病的高峰年齡在學齡前和學齡兒童，其血清嗜異凝集抗體常常陰

23、性，而外周血異型淋巴細胞比例>10％的病例在學齡前兒童IM中只有41.8％,診斷指南,（1）下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結大、肝臟腫大、脾臟腫大：（2）下列4條實驗室檢查中任一項： ①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性； ②抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。 ③ 嗜異凝集抗體陽性。 ④外周血異型淋巴

24、細胞比例≥10％。同時滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM,8. 鑒別診斷,化膿性扁桃體炎：鏈球菌、MP等類傳染性單核細胞增多癥：多與CMV、弓形體有關病毒性肝炎川崎病惡性組織細胞病,傳單與其他疾病鑒別,GABHS感染,1975年通過研究500例傳染性單核細胞增多癥的報告[1]發(fā)現(xiàn)，30％的患者存在A組β-溶血性鏈球菌（GABHS）咽炎，0.2％存在扁桃體周圍膿腫，0.2％存在脾破裂，和0.2％存在風濕熱。1976年及198

25、3年另外兩個通過研究超過100名傳染性單核細胞增多癥患者的報告[2]發(fā)現(xiàn)GABHS咽炎率只有3%至4％。[1].Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Care 1975;2:295-307.[2]. Chretien JH, Esswein JG. How frequent is bacterial superinfection of the

26、pharynx in infectious mononucleosis? Observations on incidence, recognition, and management with antibiotics. Clin Pediatr [Phila] 1976;15:424-7. Merriam SC, Keeling RP. Beta-hemolytic streptococc

27、al pharyngitis: uncommon in infectious mononucleosis. South Med J 1983;76:575-6.）,9.治療,多呈自限性，預后良好，治療的主體是支持治療，包括充分水化，非類固醇消炎藥或對乙酰氨基酚，和潤喉糖或噴霧劑。[3] 支持療法：休息、營養(yǎng)支持抗生素：提示存在GABHS感染 阿莫西林和氨芐西林------麻疹樣皮疹腎上腺皮質激素:嚴

28、重咽部水腫影響呼吸丙種球蛋白抗病毒治療：更昔洛韋防治并發(fā)癥：脾大、肝大、脾破裂、肝功能異常、慢性疲勞[3]. MARK H. EBELL. Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis. American Family Physician.October 1, 2004 ◆ Volume 70, Number 7 [4].蔣建軍.更昔洛韋治療傳染性單核細胞增多癥32例臨床觀察.中國

29、現(xiàn)代醫(yī)學雜志.9.2005.vol15.number9,慢性活動性EBV感染(CAEBV),原發(fā)感染后EBV進入潛伏感染狀態(tài)，機體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動性復制、不進入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復制、機體再次進入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為IM癥狀持續(xù)存在或退而復現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預后較差，部分最后并

30、發(fā)淋巴瘤。,慢性活動性EBV感染(CAEBV),臨床特點：CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴重的合并癥，包括HLH、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質性肺炎及白血病。,慢性活動性EBV感染(CAEBV),診斷指南：診斷CAEBV可參考如下標準：1、

31、持續(xù)或反復發(fā)作的傳染性單核細胞增多癥類似癥狀和體征：一段來說，下述癥狀持續(xù)3個月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結病、肝脾腫大、全血細胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，,慢性活動性EBV感染(CAEBV),2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標準≥l條即可診斷CAEBV： (1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA

32、/EA-IgA陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢測出EBER-l陽性細胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，（4）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽性：（5）Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn),慢性活動性EBV感染(CAEBV),治療原則：目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個體化治

33、療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療：（2）造血干細胞移植：（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和細胞因子?？捎忙粱颚赂蓴_素和白介素2等制劑。,其他罕見并發(fā)癥：,急性間質性腎炎溶血性貧血心肌炎和心臟傳導異常神經(jīng)系統(tǒng)異常顱神經(jīng)麻痹腦炎或腦膜炎單神經(jīng)病 球后視神經(jīng)炎血小板減少癥上呼吸道梗阻,10.防治,國內(nèi)試驗研制的EBV疫苗，用以預防傳染性單核細胞增多癥，并考慮用于非洲兒童惡性淋巴