孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型的建立.pdf

1、目的:
　　1、通過單因素和多因素分析篩選出孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)惡性病變的危險因素，并建立孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型，以減少日常工作中的人為因素，為孤立性肺結(jié)節(jié)的進(jìn)一步處理提供建議。
　　2、探討肺腫瘤標(biāo)記物對孤立性肺結(jié)節(jié)診斷模型的價值。
　　3、驗證本中心模型的診斷能力，并與目前應(yīng)用較廣泛的模型進(jìn)行比較。
　　方法:
　　1、臨床資料
　　收集2005年1月至2011年12月期間，我院經(jīng)手術(shù)切除或

2、穿刺活檢有明確病理診斷的SPN患者294例;納入標(biāo)準(zhǔn)為:1、直徑≤3cm的肺內(nèi)單發(fā)的類圓形病灶，并滿足密度增高、且病變周圍為含氣肺組織所包繞，并且不伴有肺不張、縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液等表現(xiàn)。2、經(jīng)纖維支氣管鏡和/或CT引導(dǎo)下穿刺活檢、手術(shù)證實有明確病理診斷的病例;3有完整的臨床病歷記錄和CT影像資料。其中男153例，女141例;年齡32-80(55.1±10.7)歲。收集患者的臨床資料包括:性別，年齡，吸煙史、吸煙指數(shù)、腫瘤家族

3、史、既往腫瘤病史、血清CEA、NSE及Cyfra21-1的含量。
　　另外收集2012年1月至2014年12月期間，經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢有明確病理診斷的SPN患者120例作為驗證數(shù)據(jù)集，用來檢驗?zāi)Ｐ偷臏?zhǔn)確性。
　　2、影像學(xué)資料
　　多層螺旋CT圖像分析:收集患者的平掃和/或增強CT資料，對CT征象判別有疑問的進(jìn)行圖像后處理進(jìn)一步觀察結(jié)節(jié)的CT特征。由2位經(jīng)驗豐富的高年資影像科醫(yī)師以隨機順序分別獨立進(jìn)行閱片，詳細(xì)記錄如

4、下肺結(jié)節(jié)CT特征:1、結(jié)節(jié)的位置。2、結(jié)節(jié)大小:肺窗中測定的結(jié)節(jié)的最大徑。3、結(jié)節(jié)邊界是否清楚、有無毛刺征、分葉征;4、結(jié)節(jié)內(nèi)部有有無空洞和鈣化。5結(jié)節(jié)周邊有無血管集束征和胸膜凹陷征。如果2人對結(jié)果描述有差異的，請第三人予以評價。
　　3、肺腫瘤標(biāo)記物
　　抽取SPN患者空腹外周靜脈血，經(jīng)離心后，嚴(yán)格按照試劑盒的要求進(jìn)行血清CEA、NSE及Cyfra21-1這3項肺腫瘤標(biāo)記物的檢測（檢測由醫(yī)院化驗室完成)。研究人員認(rèn)真翔實地

5、記錄化驗室回報的相關(guān)數(shù)據(jù)。
　　4、統(tǒng)計學(xué)方法
　　采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。對參與模型建立的294例患者的一般臨床資料（年齡、性別、吸煙史及吸煙指數(shù)、既往腫瘤史），CT征象（病變部位、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)有無分葉、毛刺、邊界清楚、空洞、鈣化、血管集束征、胸膜凹陷征）以及實驗室資料血清CEA、NSE及Cyfra21-1的含量進(jìn)行單因素分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗;再采取多因素logistic回歸分析，

6、篩選出孤立性肺結(jié)節(jié)惡性概率的獨立危險因素，并構(gòu)建預(yù)測孤立性肺結(jié)節(jié)惡性概率的回歸方程模型。
　　應(yīng)用驗證數(shù)據(jù)集的120例患者資料對模型進(jìn)行最大似然比檢驗、Omnibus檢驗和Hosmer-Lemeshow檢驗。120例患者的資料帶入模型選取合適的良惡性概率臨界值，并與金標(biāo)準(zhǔn)比較計算敏感性、特異性、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并將120例患者資料代入本中心模型和不含有Cyfra21-1的模型以及Ma

7、yo模型、VA模型，北大模型、BrockUniversity模型繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積(AUC)，對曲線下面積進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1.病理結(jié)果
　　在用于模型建立的294例孤立性肺結(jié)節(jié)患者中包括惡性結(jié)節(jié)176例，占59.9％，分別是腺癌(112例，38.1％，鱗癌(45例，15.3％)，細(xì)支氣管肺泡癌（8例，2.7％），小細(xì)胞肺癌（4例，1.3％），大細(xì)胞癌（3例，

8、1％），類癌(2例，0.6％)，腺鱗癌（2例，0.6％）。另118例(40.1％)確診為良性結(jié)節(jié)，包括肺結(jié)核（61例，20.7％），炎性假瘤（23例，7.8％），錯構(gòu)瘤（21例，7.1％），硬化性血管瘤（5例，1.7％），曲霉菌感染（3例，1％），局部囊腫伴感染（3例，1％），肺炎（1例，0.3％），和纖維化（1例，0.3％）。
　　參與數(shù)據(jù)驗證的B組中有72例(60％)惡性結(jié)節(jié)，48例(40％)良性結(jié)節(jié)。兩組在性別、年齡、結(jié)節(jié)大

9、小上無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　2.單因素及多因素分析結(jié)果
　　單因素分析顯示患者年齡、吸煙史、吸煙指數(shù)、腫瘤最大徑、毛刺征、分葉征、邊界清楚、鈣化灶、胸膜凹陷征、血清CEA、NSE及Cyfra21-1在孤立性肺結(jié)節(jié)良、惡性病變兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)（表1）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)最大徑、毛刺、邊界清楚、血清Cyfra21-1在孤立性肺結(jié)節(jié)良、惡性兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P

10、＜0.05)，是判斷孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的獨立影響因素。（表2）
　　3.建立logistic回歸方程
　　模型:p=ex/(1+ ex)，x=-14.417+(0.111×年齡)+(1.009×吸煙史)+(2.597×結(jié)節(jié)大小)+（1.056×毛刺）+(-1.258×邊界清楚)+（1.184×Cyfra21-1），
　　4.模型的驗證及截點的選取
　　將驗證數(shù)據(jù)集的120例孤立性結(jié)節(jié)按照各危險因素及賦值帶入方程，繪

11、制受試者工作特征曲線，本組的ROC曲線面積為0.910，95％CI為0.857-0.963。選擇合適的截點x=0.5552，其靈敏度為86.8％，特異度為84.6％，陽性預(yù)測值為88.1％，陰性預(yù)測值為83.0％。
　　結(jié)論:
　　我們通過對294例孤立性肺結(jié)節(jié)病例的臨床資料、CT征象以及CYFRA21-1、CEA、NSE三項血清標(biāo)記物進(jìn)行多因素Logistic回歸分析篩選出惡性孤立性肺結(jié)節(jié)的獨立危險因素，并建立了包括兩項臨

12、床資料（年齡、吸煙史），三項影像學(xué)資料（結(jié)節(jié)最大直徑、毛刺征、結(jié)節(jié)邊界清楚）和一項實驗室數(shù)據(jù)（血清Cyfra21-1含量）的臨床診斷模型。并另外選取120例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的資料進(jìn)行模型驗證，經(jīng)檢驗本模型當(dāng)截點選為0.5552時，其靈敏度為86.8％，特異度為84.6％，陽性預(yù)測值為88.1％，陰性預(yù)測值為83.0％，表現(xiàn)出較好的診斷效能。分析模型中的各獨立風(fēng)險因素:年齡、吸煙史[9，10]、結(jié)節(jié)最大直徑[19]、毛刺征、腫瘤邊界[11

13、]等以往都有文獻(xiàn)報道，但是將Cyfra21-1納入模型還尚屬首次。
　　在以往的研究中顯示腫瘤部位、既往腫瘤病史[9，10]也是SPN的獨立危險因素。本研究中腫瘤部位在良惡性兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能是由于中國是結(jié)核高發(fā)區(qū)，良性結(jié)節(jié)中入組的結(jié)核病比例較高，而結(jié)核與惡性腫瘤一樣也好發(fā)于上葉，這就造成了結(jié)節(jié)部位在良惡性結(jié)節(jié)中無顯著性差異。本研究中既往惡性腫瘤病史對孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷無參考意義，這可能與本研究中入組的具有惡性腫

14、瘤病史的孤立性肺結(jié)節(jié)患者人數(shù)較少且總體樣本例數(shù)不夠大有關(guān)。
　　血清CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時釋放入血的可溶性細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段。多項研究表明，CYFRA21-1是目前診斷價值最高的肺腫瘤標(biāo)記物[26]，其診斷肺癌的總的敏感性在50％以上，尤其對鱗癌的敏感性更高可達(dá)73％。血清CYFRA21-1水平與腫瘤的分期和疾病的進(jìn)展程度相關(guān)，是監(jiān)測治療效果的有效手段。血清CYFRA21-1是CYFRA21-1、CEA及NS

15、E三者中診斷效能最高的肺腫瘤標(biāo)記物[27,28]。
　　在分析Cyfra21-1對診斷模型的診斷價值時，我們將驗證數(shù)據(jù)集的120例良惡性結(jié)節(jié)的資料按照各危險因素及賦值分別帶入含有Cyfra21-1的模型和不含有Cyfra21-1的模型，分別繪制其受試者工作特征曲線。結(jié)果顯示，含有Cyfra21-1的模型其ROC曲線下面積為0.910(95％ CI，0.857 to0.963)，而不含Cyfra21-1的模型其ROC曲線下面積僅為0

16、.812(95％ CI，0.763 to0.861)，二者相比差異有顯著性(P=0.008)，這證實在診斷模型中加入血清腫瘤標(biāo)記物可提高診斷模型的診斷能力。在以往的研究中，有將腫瘤標(biāo)記物CEA與CT影像特征聯(lián)合建立預(yù)測模型的報道[18]，但在本研究中血清CEA的含量雖然在兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異，但在多因素分析中CEA不是孤立性肺結(jié)節(jié)的獨立危險因素。
　　在使用本中心的模型對孤立性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行惡性概率估算時，當(dāng)驗前概率大于55.52％時考

17、慮惡性可能性大，建議進(jìn)一步行PET-CT或穿刺活檢明確診斷;當(dāng)概率小于55.52％時考慮良性可能性大，建議隨訪觀察。雖然本預(yù)測模型有較高的準(zhǔn)確性，但是我們需要強調(diào):預(yù)測模型并不能代替病理診斷，它只是在發(fā)現(xiàn)SPN后將要進(jìn)行針對性干預(yù)之前應(yīng)用的一個工具。預(yù)測模型的作用是為下一步的干預(yù)措施提供指導(dǎo)，它的應(yīng)用一方面可以使發(fā)現(xiàn)的惡性結(jié)節(jié)盡快得以切除;另一方面使良性結(jié)節(jié)避免被施行不必要的創(chuàng)傷性檢查和手術(shù)，防止患者承受不必要的醫(yī)療花費、痛苦和風(fēng)險。本

18、預(yù)測模型也存在一定的不足，如樣本量還不夠大、入組人員大多數(shù)為手術(shù)患者存在選擇性偏倚等。
　　綜上所述，我們認(rèn)為孤立性肺結(jié)節(jié)惡性危險因素（年齡，吸煙史、結(jié)節(jié)的大小和形狀）聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物能夠更準(zhǔn)確地鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)的良惡性。CYFRA21-1作為臨床常用的肺腫瘤標(biāo)記物，加入由臨床資料和胸部CT數(shù)據(jù)組成的模型中可進(jìn)一步增強模型的診斷效能。我們這種無創(chuàng)的孤立性肺結(jié)節(jié)評價方法，如果能在更大范圍更多中心的研究中證實也具有良好的檢驗效能，那將對