心外膜脂肪組織與冠心病進(jìn)展的相關(guān)性研究及其干預(yù)治療.pdf

1、目的:
　　心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)為直接沉積在心包和冠狀動(dòng)脈血管周圍的脂肪組織，其與心臟及冠狀動(dòng)脈的聯(lián)系最為緊密。研究表明，EAT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和成分，以及管腔狹窄程度和鈣化進(jìn)展密切相關(guān)。但EAT體積增加是否可促進(jìn)支架再狹窄(In-stent restenosis，ISR)及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化高危斑塊進(jìn)展，目前仍較少有人研究。而且，目前針對(duì)EAT作為治療靶點(diǎn)的研究也較

2、少。本研究旨在以冠狀動(dòng)脈CT成像(Coronary computed tomographyangiogrphy，CCTA)作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和EAT體積的無創(chuàng)性影像學(xué)評(píng)價(jià)方法，探討EAT體積增加與支架再狹窄和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化高危斑塊進(jìn)展的相關(guān)性;并以奧美沙坦酯作為治療藥物，探討其對(duì)EAT體積的影響，以及其在調(diào)節(jié)EAT活性因子分泌、改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用。
　　方法:
　　第一部分選擇2011年10月至2014年12

3、月于我院行CCTA檢查的可疑冠心病患者，并于1個(gè)月內(nèi)在我院首次接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneouscoronary intervention，PCI)，1年左右再次行冠狀動(dòng)脈造影檢查(Coronaryangiography，CAG)隨訪支架內(nèi)通暢情況，按入組排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入364例患者。根據(jù)支架通暢與否，將患者分為ISR組(46例)和NISR組(318例)，對(duì)ISR相關(guān)變量進(jìn)行單因素和多因素回歸分析。
　　第二部

4、分選擇2013年5月至2015年4月于我院行CCTA檢查的冠心病患者，并于1年左右再次行CCTA檢查隨訪冠狀動(dòng)脈粥樣硬化高危斑塊進(jìn)展情況，按入組排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入284例患者。根據(jù)高危斑塊進(jìn)展與否，將患者分為斑塊進(jìn)展組(52例)和非進(jìn)展組(232例)，對(duì)斑塊進(jìn)展相關(guān)變量進(jìn)行單因素和多因素回歸分析。
　　第三部分將30只新西蘭大白兔按隨機(jī)方法分成高脂組(n=10)，奧美沙坦酯低劑量組(n=10)和奧美沙坦酯高劑量組（n=10），3

5、組均給予高脂飼料飼養(yǎng)12周，建立動(dòng)脈粥樣硬化模型。模型建立成功后，奧美沙坦酯低劑量組在高脂飼料基礎(chǔ)上加用奧美沙坦酯片(5mg/Kg/d)，奧美沙坦酯高劑量組在高脂飼料基礎(chǔ)上加用奧美沙坦酯片(15mg/Kg/d)，所有新西蘭大白兔共飼養(yǎng)16周后采血并處死留取病理標(biāo)本。測(cè)量新西蘭大白兔體重變化情況及檢測(cè)血脂變化情況。留取EAT、冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈標(biāo)本行HE染色，觀察各組EAT中脂肪細(xì)胞及動(dòng)脈形態(tài)變化;行Western blot免疫印跡檢測(cè)EA

6、T中TNF-α和脂聯(lián)素蛋白表達(dá)水平;行RT-PCR檢測(cè)EAT中TNF-α、脂聯(lián)素、IL-6和ACE2 mRNA表達(dá)水平。
　　結(jié)果:
　　第一部分:ISR組的EAT體積明顯高于NISR組(154.5±74.6 ml vs.131.0±52.2ml，P＜0.001)。ROC曲線識(shí)別ISR的診斷臨界值為EAT體積＞126.42 ml[敏感度和特異度分別為63.0％和45.0％，曲線下面積(AUC)為0.591，95％CI:0.5

7、93-0.680，P=0.046]。多因素回歸分析進(jìn)一步校正了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，EAT體積＞126.42 ml仍是1年隨訪時(shí)ISR的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[OR(95％CI):2.497(1.163-5.360)，P=0.019]。按照ROC曲線推薦的EAT診斷臨界值對(duì)患者進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示，EAT體積＞126.42 ml組患者ARBs藥物的應(yīng)用率明顯低于EAT體積＜126.42 ml組,且其ISR發(fā)生率顯著增高。
　　第二部分:斑塊進(jìn)展

8、組的EAT體積明顯高于非進(jìn)展組（172.24±56.24 ml vs.129.50±47.78 ml，P＜0.001）。ROC曲線識(shí)別斑塊進(jìn)展的診斷臨界值為EAT體積＞121.38 ml（敏感度和特異度分別為86.5％和47.8％，AUC為0.722，95％CI:0.644-0.800，P＜0.001）。多因素回歸分析進(jìn)一步校正了年齡、BMI、高血壓、吸煙、糖尿病和總膽固醇等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，EAT體積≥121.38 ml仍是斑塊進(jìn)展的危

9、險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[OR(95％CI):5.178(2.083-12.871)，P＜0.001]。
　　第三部分:16周末，奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜面積較高脂組顯著減小(P＜0.001)，尤以高劑量組減小最為明顯。奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中脂肪細(xì)胞的平均面積較高脂組明顯減小(P＜0.001)，其中高劑量組改變最為明顯。奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中脂聯(lián)素蛋白表達(dá)水平較高脂組明顯增高(P＜0.0

10、5)，其中高劑量組改變更明顯;奧美沙坦酯低劑量組兔EAT中TNF-α蛋白表達(dá)水平較高脂組呈降低趨勢(shì)，但無明顯差異，而奧美沙坦酯高劑量組較高脂組則顯著降低(P＜0.05)。RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中TNF-α和IL-6 mRNA表達(dá)較高脂組降低，而脂聯(lián)素和ACE2 mRNA表達(dá)則較高脂組升高，其中尤以高劑量組改變最為明顯。
　　結(jié)論:
　　1、以CCTA作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和EAT體積的影像

11、學(xué)評(píng)價(jià)方法，發(fā)現(xiàn)EAT體積＞126.42 ml是1年隨訪時(shí)ISR的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。EAT沉積增加可能是ISR的早期預(yù)警因素，我們應(yīng)該更加關(guān)注PCI術(shù)后植入藥物洗脫支架患者的EAT體積。
　　2、以CCTA作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和EAT體積的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法，發(fā)現(xiàn)EAT體積與高危斑塊進(jìn)展具有明顯相關(guān)性，EAT體積＞121.38 ml是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化高危斑塊進(jìn)展的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。EAT可能成為藥物干預(yù)的靶點(diǎn)，降低EAT體積可能達(dá)到穩(wěn)定斑塊并