第16章 細胞應激反應的

1、1,2024/3/14,第一節(jié) 概 述,第三節(jié) 全身應激反應的相關分子,第四節(jié) 缺氧應激與高原病,第二節(jié) 主要的細胞應激反應,,2,2024/3/14,第一節(jié) 概 述,一、全身應激反應與細胞應激反應二、應激原 三、細胞應激反應的基本過程,,3,2024/3/14,一、全身應激反應與細胞應激反應,細胞對內(nèi)源或外源致?lián)p傷因素的防御或適應性，反應不同物種之間的應激機制高度保守,全身應激反應,細胞應激反應（cellular str

2、ess）,指機體在受到各種內(nèi)外環(huán)境具有一定傷害因素刺激時發(fā)生的、多種激素參與的、非特異性的全身反應,,4,2024/3/14,二、應激原,物理因素      化學因素      生物因素      營養(yǎng)缺乏 心理、社會環(huán)境因素,能使細胞產(chǎn)生細胞應激反應的刺激或因素,,5,2024/3/14,,6,2024/3/

3、14,第二節(jié) 主要的細胞應激反應,一、細胞內(nèi)DNA損傷導致的應激反應 二、低氧導致的細胞應激反應三、細胞的氧化應激 四、營養(yǎng)缺乏引起的細胞應激反應,,7,2024/3/14,一、細胞內(nèi)DNA損傷導致的應激反應,1.DNA損傷的感應和信號的起始,DNA損傷感應分子,PI-3K超家族成員（ATM和ATR ）DNA活化的蛋白激酶,?,?,,8,2024/3/14,2. DNA損傷信號在細胞內(nèi)的信號通路,特點,多條信號轉(zhuǎn)導通路參與信號

4、的傳遞，其中以p53和MAPK信號通路最為重要 這些通路多與細胞周期的調(diào)控系統(tǒng)DNA修復系統(tǒng)和細胞的凋亡調(diào)節(jié)相關,?,?,,9,2024/3/14,3.DNA損傷后細胞的命運,DNA損傷不嚴重，細胞完全修復DNA損傷嚴重，細胞不能完全修復，但細胞仍然存活，有形成腫瘤傾向DNA損傷過于嚴重，誘導細胞凋亡,?,?,?,,10,2024/3/14,二、低氧導致的細胞應激反應,1.細胞低氧應激反應的感受器,氧感受器,輔酶II氧化酶。一

5、種膜結(jié)合蛋白，可將O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2。與低氧誘導因子-1 (HIF-1)的活化有關,脯氨酰羥化酶和天冬酰羥化酶正常氧濃度下將HIF-1維持在一個較低水平或阻斷HIF-1的作用,?,?,,11,2024/3/14,2.低氧誘導因子-1 hypoxia inducible factor，HIF-1,是轉(zhuǎn)錄因子，是HIF-1a亞基與HIF-1b亞基組成的二聚體。b亞基位于細胞核，在細胞中呈組成型表達；HIF-1α存在

6、于細胞質(zhì)，受低氧信號調(diào)控表達和活化,HIF-1的結(jié)構(gòu),,12,2024/3/14,HIF-1的功能,促進多種低氧敏感基因的表達，產(chǎn)生紅細胞生成增多、血管增生、血管舒張以及無氧糖酵解增強等整體和細胞變化，以利于細胞和機體在低氧條件下生存,,13,2024/3/14,,14,2024/3/14,4.其他細胞低氧應激效應分子的作用,可抑制HIF-1的活化，故低氧時NO和CO產(chǎn)量的下降；可促進低氧敏感基因的表達,Ca2+,● NO和CO,低氧時

7、細胞內(nèi)Ca2+升高，激活與鈣相關的信號通路，增強低氧敏感基因酪氨酸羥化酶（TH）的轉(zhuǎn)錄,,15,2024/3/14,三、細胞的氧化應激（oxidative stress）,氧化應激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相對超負荷引起的細胞應激反應,,16,2024/3/14,1.氧化應激的感應和應激信號通路的激活,ROS,ROS在細胞氧化應激引起的信號傳導中的作用,活性氧，reactive oxyg

8、en species,主要指化學性能比氧活潑的含氧化合物包括： O-.2 OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO· 等,,17,2024/3/14,2.細胞氧化應激信號轉(zhuǎn)導通路的傳遞,主要激活ERK和PI(3)K / PKB信號轉(zhuǎn)導途徑 亦可激活MAPK家族成員 ——ERK5通路,,18,2024/3/14,細胞應激過程中的MAPK通路,,19,2024/3/14,3.細胞氧化應激效應分子的功能

9、,氧化作用輕時，應激效應分子發(fā)揮作用,恢復細胞的正常生長和代謝過程氧化作用嚴重時，啟動凋亡機制，清除受損嚴重的細胞,?,?,,20,2024/3/14,四、營養(yǎng)缺乏引起的細胞應激反應,氨基酸缺乏的感受器： 游離的tRNA,葡萄糖缺乏的感受器：,Ire1α和Ire1β,營養(yǎng)感受器,Ire1α：inositol requiring-1α,,21,2024/3/14,重要信號分子,是一種小的核蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子，對于調(diào)節(jié)細胞的能量代謝

10、、生長、分化等有重要的作用,CHOP （C/EBP homology protein）,在CHOP基因的調(diào)控區(qū)有兩個調(diào)控元件—氨基酸反應元件（amino acid response element， AARE）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激元件（ ER stress element ERSE）,,22,2024/3/14,氨基酸和葡萄糖缺乏應激的細胞效應,缺乏不嚴重且時間短時，通過應激反應將細胞的代謝水平降到最低 缺乏嚴重時，誘導細胞

11、凋亡,?,?,,23,2024/3/14,第三節(jié) 全身應激反應的相關分子,一、急性期反應蛋白二、熱休克蛋白三、冷休克蛋白,,24,2024/3/14,一、急性期反應蛋白,定義,在急性期反應過程中，血漿中任何蛋白質(zhì)的濃度只要高于或低于正常濃度的25%便可認為是急性期反應蛋白,分類,濃度升高的急性期反應蛋白濃度降低的急性期反應蛋白,,25,2024/3/14,生物學功能,抑制蛋白酶清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷,?,?,?,,2

12、6,2024/3/14,二、熱休克蛋白（heat shock protein）,分類,Hsp 90家族Hsp 70家族Hsp 60家族小Hsp 家族,?,?,?,?,,27,2024/3/14,功能特點,平時表達水平較低，應激時迅速升高主要存在于細胞質(zhì)中，應激時進入細胞核和核仁各種生物的Hsp 70具有進化的高度保守性Hsps可被多種應激原所誘導Hsps可以提高細胞抗應激能力,?,?,?,?,?,,28,2024/3/14

13、,HSP基因表達調(diào)控,通過熱休克因子（heat shock factor， Hsf）與熱休克蛋白基因啟動子區(qū)的熱休克元件（heat shock element，HSE ）相互結(jié)合而實現(xiàn),,29,2024/3/14,HSP基本功能,幫助蛋白質(zhì)的折疊、移位、復性及降解作為分子伴侶防止蛋白質(zhì)的變性、聚集，并促進已經(jīng)聚集蛋白質(zhì)的解聚及復性,?,?,,30,2024/3/14,三、 冷休克蛋白（cold shock protein）,定義,在

14、環(huán)境溫度急劇下降時，有一類蛋白質(zhì)的表達卻急劇增加。故被稱為冷休克蛋白,性質(zhì),轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,,31,2024/3/14,功能,作為RNA分子伴侶（RNA chaperone）與細胞中自身mRNA結(jié)合，維持自身穩(wěn)定，促進更多Csp的翻譯，同時增加細胞內(nèi)其他mRNA對RNA酶的敏感性，減少細胞內(nèi)總蛋白的合成,,32,2024/3/14,第四節(jié) 缺氧應激與高原病,1.急性高原病,定義,指人體對低壓、低氧環(huán)境產(chǎn)生失習服，使機體產(chǎn)生一系列病理生理